肾上腺皮质激素课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾上腺皮质激素类药物,ADRENOCORTICOSTEROIDS,范天黎,郑州大学基础医学院药理学教研室,肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICO,1,激素？,激素有什么作用？,肾上腺皮质激素, 整合机体稳态, 调节新陈代谢, 维持生长发育, 维持生殖过程,胺类,蛋白质和多肽类,脂类,类固醇（甾体）激素,廿烷酸,糖皮质激素,盐皮质激素,概述,激素？激素有什么作用？肾上腺皮质激素 整合机体稳态胺类类固,2,肾上腺皮质激素课件,3,球状带,盐皮质激素: 醛固酮,（15%）,mineralocorticoids : aldosterone,束状带,糖皮质激素:,氢化可的松、 可的松,(78%),g1ucocorticoids: hydrocortisone cortisone,网状带 性激素,(7%) sex hormones,髓质: 肾上腺素,肾上腺,皮质激素的生理来源,球状带 盐皮质激素: 醛固酮束状带 糖皮质,4,促皮质激素释放激素（CRH）,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,下丘脑,肾上腺,垂体前叶,肾上腺皮质激素,肾上腺,皮质激素的分泌调节,应激,GC,ACTH,一,促皮质激素释放激素（CRH）促肾上腺皮质激素（ACTH,5,正常分泌的昼夜规律：,最高：早晨,810,时,最低：午夜12时,氢化可的松分泌量：,20mg/d,应激：,200300,mg/d,生理分泌节律-日周期节律波动,生理分泌节律-日周期节律波动,6,基本结构为甾核， C,3,的酮基， C,45,的双键， C,20,的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,肾上腺,皮质激素的基本结构,基本结构为甾核， C3的酮基， C45的双键， C20的羰,7,A,B,D,C,D,C,B,A,C,17,上有羟基，C,11,上有氧或羟基, 对糖代谢的影响及抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,2,1,糖,皮质激素的化学结构,ABDCDCBAC17上有羟基，C11上有氧或羟基, 对糖代,8,C,17,上无羟基，C,11,上无氧或有氧与C,18,相联,对水盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱,盐,皮质激素的化学结构,C17上无羟基，C11上无氧或有氧与C18相联盐皮质激素的化,9,A,B,C,D,D,B,A,C,C,1-2,引入双键、C,9,引入-F，C,16,引入-CH,3,或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖,皮质激素的结构改造,ABCDDBACC1-2引入双键、C9引入-F，C16引入-,10,根据来源不同：,天然,可的松、氢化可的松,人工合成,根据半效期长短不同：,短效：氢化可的松，可的松等,（半效期12h）,中效：泼尼松，曲安西龙等,（半效期12,36h）,长效：倍他米松，地塞米松,（半效期36h）,第一节 糖,皮质激素,分类,根据来源不同： 第一节 糖皮质激素,11,吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-12h,分布：90%与血浆蛋白结合,80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合,10%与白蛋白结合,肝、肾功能 游离型 易致不良反应,代谢：肝,可的松,泼尼松,肝,氢化可的松,泼尼松龙,起效,与酶诱导剂合用时需加大GC用量,排泄：肾,肝功障碍者不宜用,可的松和泼尼松，,可用,氢化可的松,和,泼尼松龙,体内过程,雌激素促进CBG在肝中合成,妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游,离氢化可的松减少,肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型,皮质激素增多,吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-12h分布：,12,表1 常用糖皮质激素类药物的比较,表1 常用糖皮质激素类药物的比较,13,糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关,在生理剂量下,主要影响物质代谢过程,超生理剂量下,有抗炎、免疫抑制和抗休,克等重要的药理作用，但超生理剂量会,对机体造成许多不良反应，这是由于其,对机体物质代谢的影响造成的。,药理作用与机制,糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关药理作用,14,药理作用与机制,一、,生理效应与对物质代谢的影响,二、允许作用,三、抗炎作用,四、免疫抑制与抗过敏作用,五、抗休克作用,六、其他作用,药理作用与机制一、生理效应与对物质代谢的影响,15,一、,生理效应与对物质代谢的影响,1、糖代谢：,血糖,糖原异生,GS的分解,血糖,组织对GS的利用,长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向,2、蛋白质代谢：分解 合成,皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解,蛋白质合成,负氮平衡,生长减慢、消瘦、皮肤变薄、淋巴 组织萎缩、伤口愈合延缓等,一、生理效应与对物质代谢的影响1、糖代谢： 血糖长期大量应,16,3、脂肪代谢：分解 合成,短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶，,促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇,4、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢,可诱导某种特殊的mRN合成，表达出抑制细胞膜转运,功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢,分解代谢,5、水和电解质代谢：,影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。,长期大量应用形成向心性肥胖,3、脂肪代谢：分解 合成4、核酸代谢：影响敏感组织中的核,17,应激状态下、大量糖皮质激素释放。,激素的允许作用,二、允许作用,（permissive action）：,GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用 如, ,儿茶酚胺的血管收缩作用, ,胰高血糖素的升血糖作用,应激状态下、大量糖皮质激素释放。激素的允许作用二、允许作用,18,超生理剂量（大剂量）下，GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应,特点：,作用,强大,抑制,各种原因,炎症,抑制炎症,不同阶段,三、抗炎作用,（最主要、最重要）,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;,炎症后期延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成,超生理剂量（大剂量）下，GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降,19,炎症表现,早期：,血管舒张,血浆外渗,组织水肿,WBC募集,红、肿、热、痛,功能障碍,晚期：,纤维母细胞增殖,结缔组织增生,疤痕生成,伤口愈合,炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。,炎症表现早期：血管舒张红、肿、热、痛晚期：纤维母细胞增殖疤痕,20,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症,白三稀（LT),前列腺素（PG),缓激肽,血小板活化因子（PAF),NO,细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症,白介素1（IL-1),肿瘤坏死因子,（TNF-,),巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),IL-3,4,5,6,8,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 细胞因子：,21,GC对急性炎症的抑制作用,抑制炎性介质的产生与释放。,诱导脂皮素的合成，从而抑制PLA,2,的活性，减,少PGs、LTs的生成；稳定肥大细胞膜，减少组胺,5-HT、多种蛋白酶等炎性介质的释放,如IL-1、IL-6、TNF、IFN等，这些细胞因子对中,性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用,抑制细胞因子及黏附因子的产生与释放。,降低毛细血管的通透性,-诱导血管皮素的生成；血管皮素可降低血管内皮细,胞的通透性;抑制NOS活性从而抑制NO的合成（NO可,使血管内皮细胞的通透性升高，参与自由基反应，,产生多种毒性代谢产物）,GC对急性炎症的抑制作用抑制炎性介质的产生与释放。诱导脂皮素,22,GC对慢性炎症的抑制作用,抑制结缔组织增生,-抑制成纤维细胞DNA的合成,-减少胶原和粘多糖的合成,-减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织,的生成,-诱导炎性细胞凋亡,GC对慢性炎症的抑制作用-抑制成纤维细胞DNA的合成,23,对急性炎症：,利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。,弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的,扩散。,对慢性炎症：,利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。,弊：可延缓伤口的愈合。,GCs抗炎作用的利弊分析,GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的。使用前应用足量的抗生素。,因为蛋白质是组织创伤修复的主要因素,对急性炎症：GCs抗炎作用的利弊分析GCS的抗炎作用是以降低,24,基因效应,经典甾体激素作用原理：糖皮质激素受体介导.,GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应,。,抗炎作用机制,基因效应抗炎作用机制,25,GCS+GR(胞质中)复合体胞核,与,GRE结合改变功能蛋白合成效应,皮质激素作用机制,基因效应,GCS+GR(胞质中)复合体胞核与GRE结合改变功能,26,GR:有GR,和GR,两种亚型,GR,和GR,的区别在于羧基端激,素结合域不同,GR,活化后产生经典的激素效应,GR,不具备与激素结合的能力,作,为GR拮抗体而起作用。,对激素不敏感的哮喘病人可见GR,表达,GR:有GR和GR两种亚型GR和GR的区别在于羧基端,27,锌指,Zn,Zn,激素结合区,DNA结合区,免疫原区,HSP90等结合区,N,C,糖皮质激素受体,GR,示意图,激素结合区：可与激素特异性结合,DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反,应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应,免疫原区：可能与特异基因的转录有关,锌指ZnZn激素结合区DNA结合区免疫原区HSP90等结合区,28,组成,-两个分子的热休克蛋白,(Hsp90和Hsp70)；,-抑制性蛋白,作用,-维持受体的折叠状态，,利于GC与GR结合；,-避免GR未活化时与靶基,因DNA发生反应,GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合,组成-两个分子的热休克蛋白GR未活化时与大分子蛋白质复合物结,29,CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,R,R,IP,IP,S,IP,HSP70,HSP90,R*,R*,激素-受体,二聚体（激活,）,R*,R*,DNA,GRE,转录复合体,（RNA聚合酶等）,pre-,mRNA,mRNA,生物效应,功能蛋白,细胞浆,细胞核,编辑,（不稳定）,CBG,IP,IP,S,S,IP,S,S,S,S,S,糖皮质激素（GCS）基本作用模式,CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素,30,诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响,诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响,抑制某些酶(NOS、COX,2,)的基因表达-负性影响,GCs基因效应抗炎具体表现为,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响,诱导炎症细胞凋亡,PLA,2,一,GCS,脂皮素,花生四烯酸,LTPG,PAF,炎症反应,磷脂,COX,LO,诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响诱导其他多种炎症,31,特点：,起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制药不敏感,。,表现：,-,对ACTH负反馈机制,-,抗过敏作用,快速效应的可能机制：,-非基因的生化效应：细胞能量代谢的直接影响,-,细胞膜类固醇受体,-,细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：HSP90,进一步激活某些信号传导通路。,快速反应：包括非基因的受体介导效应和生化效应,受体外成分介导的信号通路,快速效应,特点：快速反应：包括非基因的受体介导效应和生化效应快速效应,32,GC,抗炎作用机制总结,GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.,GC抗炎作用机制总结 GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(G,33,四、免疫抑制与抗过敏作用,巨噬细胞,抗原,B细胞,T细胞,免疫母细胞,免疫母细胞,浆细胞,致敏小淋巴细胞,抗体,体液免疫,抗原,抗原,细胞免疫,补体,抗原破坏,直接杀伤,释放淋巴毒素,炎症因子,抗原所在细胞破坏,异体器官移植的排斥反应,GCs对免疫应答反应基本过程的影响,一,GCs,一,GCs,一,GCs,一,GCs,（,小,）,一,GCs,（大）,感应阶段,增殖分化 阶 段,效应 阶 段,四、免疫抑制与抗过敏作用巨噬细胞抗原B细胞T细胞免疫母细胞免,34,机制：,诱导淋巴细胞DNA降解,影响淋巴细胞的物质代谢,诱导淋巴细胞凋亡,抑制核转录因子NF-,B活性,1、,免疫抑制作用,仅在淋巴组织中，具有GC特异性,减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的合成，减少ATP生成量。,NF-,B,过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。,GCS,可抑制NF-,B,与,DNA,的结合，阻断其调控作用；另外通过增加NF-,B,抑制蛋白,IB基因转录，抑制NF-B,活性。,减轻过敏症状,2、抗过敏作用,-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫，种属差异,机制：诱导淋巴细胞DNA降解影响淋巴细胞的物质代谢诱导,35,大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,五、抗休克作用,大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治,36,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环,血流动力学紊乱,休克,溶酶体膜破裂,心肌抑制因子MDF,缩血管活性物质,休克发生时的血流动力学过程 毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血,37,GC抗休克作用机制,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环,血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,抑制炎性因子的产生，,降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态,溶酶体,增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；,提高机体对细菌内毒素耐受力,稳定溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。,GC抗休克作用机制毒素血管痉挛心肌收缩力微循环血流动力学紊,38,1. 退热作用：,用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发,热，常具有迅速而良好的退热作用。,六、其他作用,一,GCS,毒素,溶媒体膜破裂,组织损害,粒细胞,释放,内热源,下丘脑合成,PGE,2,T,一,GCS,一,GCS,注意：在诊断明确时使用,1. 退热作用：用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发六、其他,39,1. 退热作用,六、其他作用,2. 血液和造血系统,骨髓造血机能,大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多；但却降低中性白细胞功能。此外，可使血液中淋巴细胞减少。,3. 中枢神经系统,兴奋性,可诱发精神失常、癫痫 大剂量可致儿童惊厥,4. 消化系统,消化,5. 骨骼,骨质疏松,Ca,2+,的吸收 成骨细胞，破骨细胞数量、且功能.骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一。,6. 心血管系统,高血压,胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，大剂量可诱发或加重溃疡,血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体的表达,1. 退热作用六、其他作用2. 血液和造血系统 骨髓造血机,40,趣味记忆法,一允许,-GC可给其他激素发挥作用,二降低,-降热功能；降低免疫功能,三减少,-减少淋巴细胞、嗜酸粒细胞、蛋白质,三对抗,-抗炎、抗休克、抗过敏,四增加,-RBC、WBC、PLT增加，CNS兴奋性增加,四升高,-肝糖原、肌糖原、血糖，血浆胆固醇升高,GC生理效应和药理作用可概括如下,趣味记忆法一允许-GC可给其他激素发挥作用GC生理效应和,41,严重感染或炎症,自身免疫性疾病和过敏性疾病,抗休克,血液病,局部应用,替代疗法,临床应用,严重感染或炎症临床应用,42,严重急性感染：,GC的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重的患者。,- 中毒性感染或同时伴有休克者,- 多种结核病的急性期，特别是渗出为主,的结核病,-,注意：,对病毒性感染一般不主张应用GC,严重感染或炎症,但当严重病毒感染(如非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用GC控制症状，防止或减轻并发和后遗症,如,中毒性菌痢、暴发流行性脑膜炎及败血症等,。其目的在于迅速消除机体的过度炎症反应，减轻症状，以防止心、脑等重要器官的严重损害，争取时间以利于抗菌药物控制感染，从而帮助患者渡过危险期。,但必须在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下，给予GCs进行辅助治疗,。,对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等，在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程GCs，可迅速退热、减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生。,严重急性感染：GC的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织,43,严重急性感染,严重感染或炎症,抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：,对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用GC，以减轻症状及防止后遗症的发生。,严重急性感染严重感染或炎症抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：对,44,过敏性疾病,一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。但病情严重或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。,自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应,多发性皮肌炎,自身免疫性疾病,多发性皮肌炎，GCS为首选,综合疗法，不宜单用,器官移植排斥反应：,是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状,与环孢霉素等合用,过敏性疾病自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应多发性皮肌炎自,45,感染中毒性,：,抗生素,+GC,(大剂量、早、短时）,过敏性：,次选，可与,首选药肾上腺素,合用,心源性：,病因治疗+,GC,低血容量性；,扩容不佳+,GC（大剂量）,抗休克治疗,感染中毒性：抗生素+GC (大剂量、早、短时）抗休克治疗,46,表1 糖皮质激素用量对抗休克疗效的影响,例数 生存例数 生存率（%）,对照 84 14 17,氢化可的松（300mg/d） 47 8 15,氢化可的松 （300mg/d） 30 13 43,例数 生存例数 生存率（%）,发生24h用* 11 2 18,发生24h用* 17 10 59,*地塞米松50mg/d,表2 糖皮质激素用药时机对其抗休克疗效的影响,表1 糖皮质激素用量对抗休克疗效的影响,47,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童，有较好的疗效；,对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效 ；,停药后易复发,血液病,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童，有较好的疗效；血液病,48,皮肤病：,-接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣,-肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；,眼科疾病：,-局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和,虹膜炎，能迅速奏效,-对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需,全身或球后给药,-,禁用于角膜溃疡。,局部应用,皮肤病：局部应用,49,替代疗法,肾上腺皮质功能不全症,(艾迪生病)Addicsons disease,脑垂体前叶功能减退症,肾上腺次全切除术,替代疗法,50,GC的临床应用,严重急性感染用,防治炎症后遗症,过敏自身免疫紊,休克抑制排他性,再障紫癜与急淋,替代局部皮肤病,歌决记忆,GC的临床应用严重急性感染用歌决记忆,51,不良反应,二大方面：,长期、大剂量引起,停药引起,（一）长期、大剂量应用引起的不良反应,1. 医源性肾上腺皮质功能亢进,类肾上腺皮质功能亢进综合征或库兴,综合征,不良反应二大方面： 长期、大剂量引起（一）长期、大剂量应用,52,趣味记忆法 库兴综合征的表现,满月脸、水牛背，骨松、紫纹、感染易,面红润、向心肥，痤疮、多毛兼无力,欣快感、薄皮肤，骨颈坏死、伤难愈,高血压、低血钾，水肿、尿糖、男性化,一般不需特殊治疗，停药后可自,行消退。,低盐、低糖、高蛋白饮食及加用,氯化钾等措施可减轻这些症状。,GC由于抑制蛋白质的合成，可延,缓创伤患者的伤口愈合。在儿童,可因抑制生长激素的分泌而造成,负氮平衡，使生长发育受到影响。,趣味记忆法 库兴综合征的表现 一般不需特殊治疗，停药,53,2.诱发或加重感染,系GC抑制机体防御功能所致,长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃。,由于用GCs时患者往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。,注意,2.诱发或加重感染注意,54,3. 消化系统并发症,4. 心血管系统并发症,高血压、动脉粥样硬化,由于钠水潴留和血脂升高所致。,刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分,泌所致。,可诱发或加重消化道溃疡、出血或穿孔。,3. 消化系统并发症 4. 心血管系统并发症 高血压,55,5. 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等,与GC促进蛋白分解、抑制其合成、抑制成骨细,胞活性、增加钙、磷排泄有关,骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应,用GC治疗中严重的合并症。肋骨与及脊椎骨具,有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。,发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松,宜补充维生素D，钙盐和蛋白同化激素等。,6. 糖尿病,7. 其他,神经精神异常,白内障和青光眼,5. 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 与GC促进,56,由雄激素衍生出的一系列人工合成类固醇化合物，是一类外源性的以蛋白同化作用为主的甾体激素。如双氢睾酮,药理作用,- 蛋白质合成,- 骨的生长,- 骨髓造血,蛋白同化激素,由雄激素衍生出的一系列人工合成类固醇化合物，是一类外源性的以,57,（二）停药反应,1. 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,ACTH,CRH,下丘脑,肾上腺,垂体前叶,一,一,外源性GCs,GCs,外源性GCs反馈性抑制,腺垂体、肾上腺皮质功能的恢复需要时间,肾上腺危象,（二）停药反应1. 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,58,防治方法,不可骤然停药,尽量减少维持量或采用隔日疗法,停药前后给予ACTH,应激时或出现肾上腺危象：及时给与足量GCs,防治方法不可骤然停药,59,2反跳现象,GCs突然停药或减量过快可出现反跳现象而致原病复发或恶化,原因:是患者对GCs产生了依赖性，或GCs用量不足病情尚未控制所致。,治疗：加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,2反跳现象 GCs突然停药或减量过快可出现反跳现象而致原病,60,GC的不良反应,长期应用反应多,诱发溃疡感染扩,“库兴”癫痫精神异,骨质疏松重骨折,血脂血压都升高,停药反跳“肾”萎缩,歌决记忆,GC的不良反应长期应用反应多歌决记忆,61,禁忌症,肾上腺皮质功能亢进症,抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等,严重的精神病、癫痫病,活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后,严重的高血压、动脉硬化,中度以上的糖尿病,骨质疏松、骨折、创伤的恢复期,妊娠早期、产褥期,角膜溃疡,禁忌症肾上腺皮质功能亢进症,62,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救,氢化可的松静脉给药，首剂,200300mg，,一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过,35,天。,大剂量应用时宜并用胃黏膜保护剂和抑制胃酸分泌等以防止急性消化道出血,抑制器官移植急性排斥危象时，可采用氢化可的松静脉给药，3天序贯用量为3、2和1g，必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效。,用法与疗程,（一）大剂量突击疗法,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救用法与疗程（一）大剂量,63,多用于结缔组织病和肾病综合征、自身免疫性疾病、血液病（恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病）和顽固性哮喘等,常用泼尼松口服，开始每日1030mg，一日三次，获得临床疗效后，逐渐减量，每35天减量1次，每次按20左右递减，直到最小维持量。,每日晨给药法：每日晨起78时给药一次，用短效的可的松、氢化可的松。,隔晨给药法：每隔一天，早晨78时给药一次。应用中效的强的松、强的松龙，而不用长效的GCS，避免对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,（二）一般剂量长期疗法,多用于结缔组织病和肾病综合征、自身免疫性疾病、血液病（恶性淋,64,在长期应用时停用GCS指征:,维持量已减至正常基础需要量：如强的松（泼尼松）每日57.5mg，经过长期观察病情已稳定，不再活动,因治疗效果差，不宜再用GCs，应改药,因严重副作用或并发症，难以继续用药者,在长期应用时停用GCS指征:维持量已减至正常基础需要量：如强,65,适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、 Addicsons disease)、肾上腺次全切除术后及垂体前叶（腺垂体）功能减退。,可的松每日,12.525mg,或氢化可的松每日,1020mg,。,（三）小剂量替代疗法,适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、 A,66,药物相互作用：,1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。,2. 与水杨酸盐合用时：,诱发消化性溃疡的发生率。,3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。,4. 降糖药的疗效。,5. 抗疑血药的疗效,药物相互作用：,67,第二节 盐,皮质激素,醛固酮,aldosterone,去氧皮质酮,desoxycorticosterone,作用于肾脏的远曲小管，促进Na,+,、Cl,-,的重吸收和K,+,、H,+,的排出，维持正常的水盐代谢。去氧皮质酮潴钠作用只有醛固酮的,13%.,药理作用,第二节 盐皮质激素 醛固酮,68,与远曲小管内受体结合,醛固酮潴钠排钾的机制基因效应,转位进入细胞核,作用于染色质DNA,引起特异mRNA的合成,生成醛固酮诱导蛋白质AIP,AIP使上皮钠通道开放频率及开放数目增加,促进肾小管细胞膜对钠离子的重吸收,与远曲小管内受体结合醛固酮潴钠排钾的机制基因效应转位进入细,69,临床应用,与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症。,替代疗法的同时，每日需补充食盐610g。,临床应用与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能,70,由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素,(CRH),的调节，,ACTH,缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。,药理作用：促进GCs分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用,注射给药，口服被胃蛋白酶破坏，t,1/2,为10min,临床应用：,-在ACTH给药2h后，肾上腺皮质开始分泌氢化可的松,-诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平状态,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,（一）促皮质素,Adrenocorticotrophic,Hormone，ACTH,由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素(CRH,71,米托坦,-作用于束状带及网状带细胞，不影响球状带,-主要用于无法切除的皮质癌、切除复发癌及皮质,癌术后辅助治疗,美替拉酮,-,抑制氢化可的松合成，反馈性促进ACTH分泌,氨鲁米特,-抑制氢化可的松和醛固酮合成，治疗垂体诱发的,库兴氏综合征,酮康唑,-治疗肾上腺皮质功能抗进综合征（库兴综合征）和,前列腺癌,（二）皮质激素抑制药,米托坦（二）皮质激素抑制药,72,学习要求,掌握糖皮质激素的,药理作用,、,临床应用,、,不良反应,、,应用注意事项,及禁忌证。,熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。,了解盐皮质激素类药的药理作用；促皮质素及皮质激素抑制药。,学习要求掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注,73,