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Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶,抑制剂,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮类药物,胰岛素促泌剂,磺脲类胰岛素促泌剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,胰腺内作用机制,(1),依赖,ATP,敏感的钾离子通道,(KATP),的途径；,K,、,Ca,(2),不依赖,KATP,通道的途径：,Cl,离子通道，胞内极度酸化,胰外作用机制,:,可使人体外周葡萄糖利用增加,10%,52%(,平均,29%),此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,192-193,磺脲类药物的种类,格列本脲优降糖,格列齐特达美康,格列吡嗪美吡哒、瑞易宁,格列喹酮糖适平,格列美脲亚莫力、万苏平,磺脲类特点,格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。,格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者,格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂,缓控释制剂：通过缓控释技术，到达长效降糖作用，格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,磺脲类降糖药服用特点,品种,规格,极量（片,/,天）,用药时间,特点,格列苯脲,2.5,6,餐前半小时,半衰期长,格列吡嗪,5,6,餐前半小时,短效,格列齐特,80,4,餐前半小时,中效,格列喹酮,30,6,餐前半小时,代谢特点,格列美脲,2,4,早餐前,10,分钟,长效,格列吡嗪控释片,5,6,早餐前,10,分钟,长效,格列齐特缓释,30,4,早餐前,10,分钟,长效,磺脲类药物的不良反响,磺脲类主要不良反响为低血糖,老年人慎用，个体差异较大,体重增加高胰岛素血症,5%的胃肠道反响,皮肤瘙痒、斑丘疹,少数血液学反响，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:195.,磺脲类药物的选用原那么,(1),可作为非肥胖,2,型糖尿病的一线用药。,(2),老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。,(3),轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。,(4),病程较长、空腹血糖较高的,2,型糖尿病患者可选用中长效类药物,(,格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片,),。,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈诺和龙,那格列奈唐力,非磺脲类胰岛素促泌剂机制,该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺,细胞上,ATP,敏感性钾通道,引起钙通道开放,Ca2+,内流,使胞浆内,Ca2+,浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是,瑞格列奈在胰腺,细胞上另有其高亲合力的结合位点。,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟,达峰时间：1小时,半衰期：约1小时,4-6小时被去除,8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物瑞格列奈,参考,SFDA,批准的药品说明书,非磺脲类格列奈类特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌,口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用根本消失。模拟胰岛素的生理性分泌,进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小,瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出,瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以平安使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,瑞格列奈低血糖风险,产生低血糖风险较低：,吸收、代谢迅速，恢复早相胰岛素的分泌，符合生理性胰岛素分泌和应答，且血糖可及时恢复根底水平；,极少经肾脏代谢，不易蓄积，代谢产物无降糖作用，肾功能不全的病人可用；,降糖作用具有血糖依赖性,餐前剂量从0.5-4mg，可调范围大。,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。,口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。,达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类5种、,非磺脲类格列奈类2种,区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌顶峰和持续的时间不同,联合应用：,2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物根底血糖根本达标后，餐后血糖尚未达标者,双胍类作用机制,作用机理尚未完全说明，包括,减少肝脏葡萄糖的输出,促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉,降低脂肪和葡萄糖的氧化,减少小肠葡萄糖的吸收,不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物,二甲双胍特点,最小有效剂量0.5g，最正确剂量2.0g，最大剂量2.5g。,既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。,可全面干预心血管危险因素降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展。,在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。,具有控制体重的独特优势。,联合用药的根底药物之一。,双胍类药物不良反响,消化道反响：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻,乳酸性酸中毒罕见：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用苯乙双胍的患者相对多见,营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐去除率60ml/min，或血肌酐男性132umol/L和女性123umol/L,年龄80岁，除非肌酐去除率显示其肾功能还允许使用,肝脏疾患,长期酗酒者,静脉注射造影剂期间提前停药48h,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,-,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖拜糖平,伏格列波糖倍欣,米格列醇维奥,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,-,糖苷酶抑制剂,特点：,以降低餐后血糖为主，,很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，,不增加体重,餐前即刻服用或随第一口主食同服。,-,糖苷酶抑制剂,应用：,根底血糖正常，只有餐后血糖高者首选。,用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后根底血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。,1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,阿卡波糖的不良反响,主要不良反响为消化道反响，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,噻唑烷二酮类,罗格列酮文迪雅,吡格列酮艾汀,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活,PPAR(,过氧化物酶增殖体激活受体,),增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用,增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD,的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮,罗格列酮,噻唑烷二酮类,特点：,可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。,起效慢，一到两周起效，一月后到达最大疗效。,噻唑烷二酮类,应用：,主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。,有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。,绝经期后女性要评价其根本状况，以防止骨质疏松风险。,罗格列酮与吡格列酮,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。,吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,噻唑烷二酮类药物的不良反响,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖,局部患者的体重增加,可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿,可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用,可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件,肠促胰岛素相关药物,胰高血糖素样肽-1(GLP-1类似物,Liraglutide利拉鲁肽,Exenatide艾塞那肽,DPP-4抑制剂,西格列汀,沙格列汀,肠促胰岛素,肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反响所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP,GLP-1：由远端消化道回肠和结肠的L细胞合成，,GIP是由近短消化道十二指肠的K细胞合成.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1=,胰高血糖素样肽,1,：,GIP=,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,.,引自：,Kieffer T.,Endocrine Reviews,.1999;20,：,876913.,版权
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