糖尿病药物治疗新进展课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,省医院,内分泌,省中,内分泌,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病药物治疗新进展,(ppt),糖尿病药物治疗新进展(ppt),（优选）糖尿病药物治疗新进展,（优选）糖尿病药物治疗新进展,高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距,病因的复杂性,疾病的进展性,手段的局限性,行为的局限性,高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距病因的复杂性,糖尿病药物治疗新进展课件,2015 AACE/ACE,指南,血糖控制的治疗路径,生活方式干预,(,包括药物辅助减重,),就诊时,A1C,7.5%,就诊时,A1C,7.5%,就诊时,A1C,9.0%,单药治疗,双药联合,三药联合,症状,无,有,双药,联合,或,三药,联合,胰岛素,其他药物,加药或胰岛素,强化治疗,参考胰岛素治疗路径,图例,缺少的不良事件或,可能获益,谨慎使用,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,DPP-4,抑制剂,-,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,磺脲类,/,格列奈,若治疗,3,个月后仍未能达标，,进行双药联合,*所列的药物顺序是按用药登记进行建议,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,DPP-4,抑制剂,噻唑烷二酮类,基础胰岛素,考来维仑,甲磺酸溴隐亭,-,糖苷酶抑制剂,磺脲类,/,格列奈,若治疗,3,个月后仍,未能达标，,则进行三药联合治疗,二甲双胍,或其他一线,治疗药物,二甲双胍,或其他一线,治疗药物,二线治疗药物,若治疗,3,个月仍,未能达标，,则胰岛素强化治疗,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,噻唑烷二酮类,基础胰岛素,DPP-4,抑制剂,考来维仑,甲磺酸溴隐亭,-,糖苷酶抑制剂,磺脲类,/,格列奈,疾病进展,2015 AACE/ACE指南血糖控制的治疗路径生活方式干,肝脏葡萄糖输出,胰岛素抵抗,葡萄糖摄取,胰高血糖素,(,细胞,),胰岛素,(,细胞,),胰腺,肝脏,高血糖,胰岛细胞功能障碍,2,型糖尿病的主要病理生理缺陷,Kahn CR,Saltiel AR.,Joslins Diabetes Mellitus,.14th ed.2005:145168.,Del Prato S,Marchetti P.,Horm Metab Res,.2004;36:775781.Porte D Jr,Kahn SE.,Clin Invest Med,.1995;18:247254.,肌肉,脂肪组织,肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗胰高血糖素胰岛素胰腺肝脏高血糖胰岛,2,型糖尿病病理生理研究进展八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabe,Defronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new para for the treatment of type 2 dDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795,tes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795,2型糖尿病病理生理研究进展八重奏neurotransmit,2000,1960,GLP-1,被发现,发现,exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗,2,型糖尿病的药物,定义,肠促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠胰素轴,肠促胰素及肠胰素轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*,2009,1987,2012,GLP-1,发现,25,周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了,80,多年时间,20001960发现1930198019701990发展为治,胃肠道,血糖,食物,葡萄糖浓度依赖,来自细胞的,胰高血糖素,(Glucagon),胰腺,葡萄糖浓度依赖的,来自 细胞的胰岛素,(GLP-1,和,GIP),细胞,细胞,肝糖生成,外周组织葡萄糖摄取,失活的,GLP-1,失活的,GIP,DPP-4,酶,DPP-4,抑制剂,DPP-4,酶,肠促胰岛激素,活性,GLP-1,和,GIP,肠促胰岛激素与血糖稳态,胃肠道血糖食物葡萄糖浓度依赖 胰腺葡萄糖浓度依赖的 细胞,2,型糖尿病新型降糖药物,CV,研究分布图,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019+,GLP1,DPP4,招募,9/09,阿格列汀,(EXAMINE),5/14,结束,promotion,N=5,400,招募,10/10,9/16,结束,promotion,利格列汀,(CAROLINA),N=6,000,招募,12/08,西格列汀,(TECOS),9/14,结束,promotion,N=14,000,招募,5/10,安立泽,(SAVOR-TIMI 53),7/13,结束,promotion,N=16,500,招募,4/10,艾塞那肽,(EXSCEL),8/16,结束,promotion,N=9,500,评估可能带来心血管获益,3/16,结束,招募,8/10,利拉鲁肽,(LEADER),promotion,N=9,000,2型糖尿病新型降糖药物CV研究分布图20102011201,DPP-4,抑制剂,24,小时增强,GLP-1,活性,GLP-1,和,GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,数分钟内,GLP-1,和,GIP,失活,DPP-4,酶,降血糖,葡萄糖依赖性,胰岛素,b,细胞,a,细胞,胰,岛,胰高血糖素,葡萄糖依赖性,24,小时,肌肉,脂肪,糖摄取,肝脏,糖输出,DPP-4抑制剂24小时增强GLP-1活性GLP-1 和GI,DPP-4,抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖,DPP-4,抑制剂,磺脲及格列奈类,只在高血糖时，,促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,无论血糖高低，,抑制,B,细胞,K,ATP,通道开放，促胰岛素释放,葡萄糖依赖性降糖药,非葡萄糖依赖性降糖药,DPP-4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖DPP-4抑制剂磺脲及格,适应症,可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,适应症可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,注意事项,【,不良反应,】,常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等,(,不考虑研究者评估的因果关系,),【,禁 忌,】,对二肽基肽酶,-4(DPP4),抑制剂有严重超敏反应史,(,例如速发过敏反应、血管性水肿,),的患者。,【,其他,】,甘油三脂,6.0mmol/L,、,胰腺炎患者,注意事项【不良反应】,GLP-1,受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能,*,保护与改善功能,脑,胰岛素分泌,(,葡萄糖依赖性,),B,细胞敏感性,胰高糖素分泌,(,A,细胞，,葡萄糖依赖性,),胰岛素合成,B,细胞量,*,胰腺,肝,能量摄入,*,胃肠道,心脏,GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出胃肠,适应症,艾塞纳肽：用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。,利那鲁肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：,适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。,适应症,注意事项,利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。,本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。,同样：,甘油三脂,6.0mmol/L,、,胰腺炎患者,注意事项利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病,肾 糖 域,尿糖不能很好监测,180 mg/dL,的高血糖情况的原因,肾 糖 域尿糖不能很好监测180 mg/dL的,肾脏在糖代谢中的作用,肾脏在糖代谢中的作用,钠,-,葡萄糖协同转运蛋白,SGLT,有两种亚型，即,SGLT1,和,SGLT2,。,小肠黏膜上的,SGLT,被命名为,SGLT1,；肾小管细胞上的被命名为,SGLT2,。,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT有两种亚型，即SGLT1 和S,药物起源,一篇2014年综述中，德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生。,SGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50-80mg,。,药物起源一篇2014年综述中，德国Diabeteszentr,肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用,即钠,-,葡萄糖转运子,(SGLTAs),和葡萄糖转运子,(glutamate transporters,，,GLUTs),SGLTs,家族包括,SGLT1,和,SGLT2,SGLT2,转运肾重吸收葡萄糖的,90%,，而,SGLT1,只占其余的,10%,。因此抑制,SGLT2,活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,剂量从,2.5-20mgQD,HbA1c,下降,0.5-0.9%,肾小管葡萄糖重吸收抑制剂,-,达格列净,肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发,达格列净的上市之路,由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款,SGLT2,抑制剂获批上市。,2013,年,3,月，美国食品药品管理局（,FDA,）批准了第一个,SGLT2,抑制剂,杨森制药的,Invokana(Canagliflozin,，卡格列净,),上市，用于,2,型糖尿病成年患者的治疗。之前，,FDA,称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋