心衰药物治疗进展新开发的正肌力药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第1页,心力衰竭治疗目标,治疗目标,:,改进症状、提升生活质量,更主要是针对心肌重构机制，预防和延缓心,肌重构进展,从而降低心衰死亡率和住院率,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第2页,心衰药品及非药品治疗,药品治疗,非药品治疗,利尿剂,氧,转换酶抑制剂,超滤、血液透析,b,阻滞剂,再血管化（介入或手术）,醛固酮抑制剂,外科手术（二尖瓣修补等）,强心甙,双心室起搏,(CRT),血管扩张剂,ICD,正性肌力药品,心室辅助装置,抗凝,人工心脏,抗心律失常,心脏移植,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第3页,正性肌力药品分类,洋地黄类正性肌力药品,非洋地黄类正性肌力药品,B,肾上腺素激动剂：,多巴胺,、,多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂：,米力农,细胞内钙离子增敏剂：,左西孟旦,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第4页,正性肌力药品在心衰治疗中地位,强心药品是治疗心衰第一个常见药品，洋地黄应用已经有,200,多年,洋地黄,类药品主要是症状疗效、但循证医学研究不增加死亡率。我国、外指南将其定位在,IIa,类适应证（,A,级）,非洋地黄,类正性肌力药品只是作为短期治疗办法，且能增加心肌耗氧、钙负荷，有潜在风险，不降低死亡率，不改进预后。,有没有不增加死亡率，对预后无不利影响新药？,-,钙增敏剂,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第5页,传统正性肌力药品存在问题,洋地黄类,多巴胺、,多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小,不能提升远期生存率,不能改进心室舒张功效,急性心衰使用，极易耐受,不能长久用药,易诱发恶性心律失常，,长久应用死亡率增加,抑制,Na,+,-k,+,-ATP,酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第6页,正常心肌细胞收缩机制,Ca,2+,与,TN-C,结合时，,TN-I,活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白活性部位而发生收缩。,当,Ca,2+,在肌质网钙,ATP,酶作用下返回肌质网时肌肉舒张。,Ca,2+,浓度是心脏搏动时收缩力主要原因,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第7页,正性肌力药品适应症,急性心力衰竭,急性心衰适应症,:,（包含新发和慢性心衰急性失代偿）,用于心排血量下降，外周低灌注状态（低血压、肾功效不全），不论有没有淤血或肺水肿，虽已使用最正确剂量利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应不好患者，可考虑静脉注射正性肌力药。可能会改进血流动力学,.,存在风险：心律失常、心肌缺血、能量消耗过分。,年,ESC,推荐,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第8页,年,ESC,心衰指南,急性心力衰竭,正性肌力药品用于尽管用了血管扩张剂和,/,或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血症状患者。,但需要监测心律失常。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第9页,正性肌力药品适应症,慢性心衰,通常不推荐静脉正性肌力药品应用，属,III,类适应症。只是对难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法应用，以缓解症状（,IIb,类,C,级证据）。,对心脏移植前终末期心衰，心脏手术后，心肌抑制造成急性心衰，能够短期应用,3-5,天。,中国,年慢性心力衰竭诊疗治疗指南,正性肌力药品也只是用于等候心脏移植患者，或难治性心衰患者，只是在全部可能用于稳定病情方法失效后，才考虑应用。,美国,年,ACC/AHA,慢性心力衰竭指南,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第10页,年,ACC/AHA,心衰指南,正性肌力药品用于有低血压伴有低灌注、心室充盈压增高（颈静脉压,PWP,）患者，以维持体循环灌注、缓解症状、保留终末器官功效。,可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿剂反应不好或不能耐受者。,（,b,类适应症、,C,级证据）,多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改进预后,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第11页,ACC/AHA,心衰指南不推荐应用正性肌力药品（,类,）,正常血压伴有急性失代偿性心衰，不能证实有器官灌注降低者（,B,级证据）,长久输注可能有害，不常规推荐用于有心衰症状及,EF,者，除非为了缓解应用标准药品病情仍不稳定终末期患者症状（,BA,级证据）,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第12页,ab,应该通知已植入除颤器顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功效。,a b ,经严格选择、预计药品治疗,1,年死亡率大于,50,顽固性终末期心衰患者考虑永久性或“终生”左室辅助装置治疗是合理。,对顽固性终末期心衰患者可考虑连续静脉输注正性肌力药品以缓解症状。,a b ,a b ,不提议对顽固性终末期心衰患者,常规间断,输注血管活性药品和正性肌力药品。,有修改,C,A,A,C,指南推荐,ACCF/AHA,心衰指南：,D,期治疗,Hunt SA,et al.Circulation.;119(14):e391-479.,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第13页,中国急性心衰诊疗指南,正性肌力药品适合用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致症状，确保主要脏器血液供给。血压较低和对血管扩张药品及利尿剂不耐受或反应不佳患者尤其有效。,药品,洋地黄类（,a类,C,级）,多巴胺 多巴酚丁胺（,a类,C,级）,磷酸二酯酶抑制剂（,b类,C,级）,左西孟旦（,a类,B,级）,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第14页,急性心衰治疗方案,急性心衰,吸氧,吗啡,血管扩张剂,快速利尿,ESC,心衰指南,EHJ()29,23882442,正性肌力药品,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第15页,反应良好,病情稳定，开始利尿剂、,ACEi/ARB,，,B,阻滞剂,扩容改进前负荷,正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂,正性肌力药品,（多巴胺、米力农、,左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯,、硝普钠、脑钠素）,左西孟旦,SBP100mmHg,反应不好,正性肌力药品,血管加压素,机械支持,(ICD.CRT.IABP.ECMO),考虑肺动脉导管,(PAC)/PICCO,吸氧,NIV,呼吸机,袢利尿剂,/,扩血管,临床评定,依据收缩压决定急性心力衰治疗策略,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第16页,钙增敏剂,左西孟旦,-,新一代细胞内钙增敏剂（,a,类，,B,级,）,治疗失代偿性急性心衰主要机制,(1),增加心肌收缩蛋白,对,Ca,2+,敏感性，促使,Ca,2+,与,TnC,结合，增加心肌收缩，增加心脏输出量，但不影,响细胞内,Ca,2+,浓度。,(2),开放细胞膜上,ATP,敏感,K,通道而扩张血管，减轻心脏,前后负荷。增加内皮细胞,eNOS,活性，,NO,增多，,血管扩张,(3),大剂量时含有一定选择性磷酸二酯酶,III,抑制作用，从,而深入促进其正性肌力作用（但剂量需远大于普通应,用剂量，故这一作用极少显现）,(4),抗炎、抗氧化应激作用，降低神经内分泌激活，降低,ET-1,水平,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第17页,左西孟旦,-,作用机制,European Heart Journal()27,19081920,双重机制,显著改进心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca,2+,浓度依赖性结合,TnC,，,增强心肌收缩,激活血管平滑肌,K+,通道，,扩张组织血管,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第18页,左西孟旦,VS,传统正性肌力药品,不增加细胞内钙离子浓度,不易造成恶性心律失常,不引发心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功效,不增加患者远期死亡率,左西孟旦,特点,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第19页,左西孟旦与其它药品联用,联用多巴酚丁胺,联用,阻滞剂,联适用药,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第20页,钙增敏剂,-,左西孟旦,临床应用：,失代偿性急性心力衰竭，收缩功效不全，伴有心排血量下降。可能改进顿抑心肌收缩功效及心脏手术围手术期心功效与心肌保护作用,推荐剂量：,当收缩压,100mmHg,时可给予负荷量,12-24ug/kg,，大于,10,分钟静脉推注。以后维持量为,0.05-0.2ug/kg,，依据血压调整剂量,.,，收缩压,100,mmHg,者无需负荷量，直接用维持剂量，以预防发生低血压。,药品代谢,：,去除半衰期为,1,小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物,OR-1896,、,OR-1855,，半衰期可增至,70-80,小时。提议治疗时间为,24,小时，血液动力学效果可维持数天,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第21页,钙增敏剂,-,左西孟旦,安全性,1,、头痛、低血压是常见不良反应，发生率为,2%-9%,，,常发生在大剂量应用时,2,、早期用药心率增快与血管扩张剂引发压力感受,器反射相关，连续静点或停药后心率增快与代谢产物,相关,3,、发生低血压常与全身血管扩张相关，尤其是血容量,不足患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快,速性心律失常,4,、其它不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及,血钾降低,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第22页,LIDO,试验（双盲、多中心研究）,研究目标：,比较,24,小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后影响。,用药方法：,左西孟旦：,10min24ug/Kg,负荷量,+0.1ug/Kg/min,维持量,多巴酚丁胺：,5-10ug/Kg/min,主要研究终点,24,小时血流动力学改进（心输出量增加,30%,以上且肺毛细血管楔压降低,25%,）患者百分比。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第23页,长久疗效观察显示：除对血流动力学和症状有显著改进外，对病人长久存活左西孟旦组显著好于多巴酚丁胺组,LIDO,试验（双盲、多中心研究）,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第24页,CASINO,试验,600,例急性失代偿性低心排血量患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和抚慰剂疗效，,主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。,结束,6,个月时，左西孟旦,299,例显著获益。死亡率左西孟旦,15.3%,，多巴酚丁胺,24.7%,，抚慰剂组,39.6%,（,P 0.05,）,故试验提前终止。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第25页,RUSSLAN,试验,试验目标,评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功效不全患者安全性和疗效。,试验分组,入选急性心肌梗死,5,日内出现急性肺水肿患者，共,504,例。其中左西孟旦组,402,例（四种不一样剂量左西孟旦,0.1-0.4g/kg/min,），抚慰组,102,例。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第26页,用药,6,小时后，左西孟旦能够显著改进心衰症状；,14,日死亡率显著下降（,11.7%VS 19.6%P=0.031,）；,最高剂量组低血压和,/,或缺血发生率高达,19%,，故提议,AMI,患者最大剂量为,0.2g/kg/min,。,RUSSLAN,试验,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第27页,REVIVE,试验,试验介绍,入选急性失代偿性心衰伴,LVEF35%,有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接收左西孟旦或抚慰剂治疗。负荷量,12g/kg,，,10,分钟内静脉注射，随即,0.1g/kg/min,静滴,50,分钟，耐受者剂量增加,0.2g/kg/min,，继续静滴,23,小时。,REVIVE-1,试验和,REVIVE-2,试验。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第28页,REVIVE-1,试验,REVIVE-1,入选,100,例患者，随机左西孟旦或抚慰剂组，随诊,5,天，结果,24,小时、,5,天心衰改进，左西孟旦组改进率,49%,，显著多于抚慰剂组,33%,。心衰恶化两组无差异。,24,小时、,5,天,BNP,浓度，左西孟旦组低于抚慰剂组（,P=0.027,）。,心衰药物治疗进展新开发的正肌力药,第29页,REVIVE-2,入选,600,例患者，,5,天心衰症状改进也是左西孟旦组多于抚慰剂组（,P=0.001,）。但低血压、