crrt时抗生素剂量的调整课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/1/10,#,CRRT,抗生素的剂量调整,孙亮,2014-1-10,文献检索,重患者中抗生素的药代动力学和药效动力学,药物有效浓度,吸收,药物的剂量,清除,药物的代谢,蛋白结合率,(PB),容积分布,(Vd),细胞外液增加引起药物的,Vd,增大；,由于血,pH,值、血白蛋白浓度变化，药物的,PB,发生改变；,药物清除因合并肝、肾功能损害及应用不同的体外血液净化治疗受到影响。,因此，健康人群或志愿者的药代动力学参数并不适合危重患者。,危重患者的药代,动力学参数,青春，任文杰，宋英华，等连续性血液净化治疗急性重症肾功能衰竭中国危重病急救医学，,2005,，,17(9),：,571,Uchino,等研究,表明，,ICU,中,约,50,的急性肾损伤,(AKI),是由脓毒症,或脓,毒性休克引起,的，抗生素,在脓毒症,的治疗,中非常,重要。,2008,年脓毒症临床指南,中也指出需要在认识到脓毒性休克的最初,1 h,内尽可能早地给予抗生素治疗,(1B,级,),，而且每日应该进行评价来确保疗效、减少药物不良反应以及减少病原体耐药,ellinger RP,，,Levy MM,，,Carlet JM,，,et a1,Surviving Sepsis Campaign,：,international guidelines,for management of severe sepsis and septic shock,：,2008,Crit Care Med,，,2008,，,36(1),：,296327,抗生素药效动力学,氟喹诺酮类及氨基糖苷类,药物,属于浓度依赖性抗生素，具有抗菌,后抑,菌效应，其中氨基糖苷类抗生素,疗效主要,取决于药物血浆峰浓度,(Cmax),和,MIC,的比值,(Cmax,MIC),；,氟,喹诺酮,类药物,疗效主要取决于药物,血药浓度,时间曲线,下面积,(AUC),与,MIC,的,比值,(,AUC,MIC),。,AKI,对抗生素药代动力学的影响,抗生素,在,AKI,时,药代动力学最主要的变化在于肾脏,清除,药物能力受损，导致经肾脏清除的,药物,半衰期延长，药物原型或代谢产物,在体内,积聚，出现相关不良反应。,如何精确评价,AKI,时肾功能,的,减退程度？,目前,还没有很好的方法,。,肾小球滤过率,(GFR),是评价肾脏滤过功能的金,指标,，在慢性肾脏病中广泛,应用估算,GFR,的方法,并不适用于,AKI,，血清肌酐和,尿量也,难以精确反映肾脏滤过功能,。,Sweetman S,，,Martindale S,The complete drug reference,35th ed,London,：,Pharmaceutical Press,，,2007,CRRT,对抗生素药代动力学的影响,CRRT,时抗生素药代动力学的变化主要是因为,CRRT,对药物的清除,清除程度,CRRT,的模式和剂量,药物药代动力学特点,CRRT,模式分类,名称,简写,清除溶质原理,连续性静,静脉血液滤过,CVVH,对流,连续性静,静脉血液透析,CVVHD,弥散,续性静,静脉血液透析滤过,CVVHDF,弥散对流相结合,以对流方式为主的,CRRT,模式,对流原理是指液体在半透膜两侧,的静水压,和,(,或,),渗透压梯度作用下跨膜,发生,超滤的过程中，,通过溶剂,的拖拽作用,，溶解,在液体中的溶质随着液体一起,清除。,对流,是,最常用的,CRRT,模式,。,在,超滤,过程中,，通过对流原理清除溶质的多少,可以用,筛选,系数（,Sc,），,即超滤液中某溶质,浓度（,Cuf,）和,血浆中,浓度（,Cp,）比值,来表示,Sc=Cuf,/Cp,影响,S,c,的因素,药物的,特性,半透膜,的,特性,药物,膜,反应等诸多因素,影响,但最主要,的决定因素是药物的,PB,。,通常认为,Sc,和药物游离,部分,的比例,相当的，,不过有,许多,研究发现危重患者中某些抗生素,的,Sc,和根据,PB,预测的差异很大，尤其,是糖肽类抗生素万古霉素和,替考,拉宁。,这可能与“浓差极化”、“继发性,膜形成,”现象及危重患者病理生理状态,发生,变化时药物的,PB,降低等有关。,Pea F,，,Brollo L,，,Lugano M,，,et a1,Therapeutic drug monitoringguided high teicoplanin dosage regimen required to treat a hypoalbuminemic renal transplant patient undergoing continuous venovenous hemofiltration,Ther Drug Monito,，,2001,，,23(5),：,587588,Uchino,等发现,在高容量血液滤过,(HVHF),时，,随着,置换液,前,/,后,稀释比例的变化，小,分子溶质,和万古霉素的,Sc,及清除率都,有变化,，万古霉素的,Sc,从单纯,6,L,/,h,前,稀释模式的,0.76,减少,到单纯后稀释模式,的,0.57,，,不过万古霉素的清除率却是在,前稀释,2,L,/,h,和后稀释,4,L,/,h,的模式,时最大,因此,，在采用,前,/,后稀释,同时进行的,CVVH,时需要注意,药物,清除的这种差异性。,弥散方式为主的,CRRT,模式,原理：弥散,是指溶质通过分子运动从,浓度高,的一侧通过半透膜到达浓度低的,一侧的,转运方式,。,通过,弥散方式的药物,清除量,可用透析液,饱和度（,Sd,）来,表示，与,Sc,相似,，,Sd,用药物透析流出液中,浓度（,Cd,）和,血浆,浓度（,cp,）的,比值,表示,Sd=Cd,Cp,影响因素,溶质,相对分子质量,大小,药物,的,PB,药物,的,相对分子质量,膜,的特性,(,膜的孔径、面积,以及,厚度等,),目前,透析膜的孔径远远超过常用,抗生素,相对分子质量的大小，因此,Sd,主要与,透析液和血液接触时的弥散,时间相关。,Qd,Qb,比值较低，药物有足够的时间,从血液,弥散至流过透析器的透析液中，,此时,Sd,主要受药物,PB,的,影响,一些,相对分子质量较大的药物,(,万古霉素,等,),，并且随着,Qd,增加，这种差异会变大,。,同样,，,CVVHD,时药物清除,(,CLHD),可用,Sd,和,Qd,乘积,表示,CLHD=SdQdK,DREL,（相对,溶质转运,系数）,对流弥散结合的,CRRT,模式,CVVHDF,治疗,模式中,对溶质的清除包括了对流及弥散两,个过程,，由于对流弥散相互影响，这种,模式,下，计算药物的清除变得更加复杂,。,CVVHDF,中,药物,清除,(,CLHDF,),可用弥散,(,CLHD),和,对流,(CLHF),对溶质清除之和,表示,CLHDF=CLHD+CLHF=QdSdKdreIQufSc,但是,这种计算方法经常过高估计了,药物的,清除数量。,Ratanarat R,，,Brendolan A,，,Ricci Z,，,et a1,Pulse highvolume hemofiltration in critically ill patients,：,a new approach for patients with septic shock,Semin Dial,，,2006,，,19(1),：,6974,抗生素,药代动力学特点的影响,药物,的相对分子质量,：,理论上，相对,分子质量小的药物血液净化时,容易通过,半透膜被,清除,尽管,对流或弥散,方式,清除药物与药物相对分子质量的,大小有关,，但现有,CRRT,中大多是使用高,通量,透析器或血滤器,(,可通过相对分子,质量,10000,50 000,的分子,),进行,，,绝大部分,抗生素药物相对分子质量都不,超过,2,000(,如万古霉素为,l 448),，而且,透析液,或置换液流速相对较慢，药物分子,有足够,时间进行跨膜,转运,。,因此,抗生素,相对,分子质量大小对于其在,CRRT,时,的清除,影响不大。,药物溶解,性,亲脂性的,抗生素：,主要,包括,大环内酯类,、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹,诺酮,类以及新一类唑烷酮，这类药物,能够自由,通过细胞膜，,Vd,较大，可以进入,细胞内液,，通常经过多种代谢途径从,体内排出,。,CRRT,对大多数亲水性抗生素,的清除,比较明显，而对通常是以非肾脏,途径,排泄的亲脂性抗生素的清除影响,较小,。不过也有一些例外，如亲水性,抗生素头,孢曲松及苯甲异唑青霉素主要从,胆道排泄,，所以,CRRT,对其清除影响不大,；而,左氧氟沙星及环丙沙星主要通过,肾脏排泄,，,CRRT,对其清除影响就比较明显,。,药物的,Vd,是,指假设药物在体内,各组织,和体液中均匀分布时药物所分布,的空间,。,Vd,很大,(Vd2,L,/,kg,),的,抗生素,（,亲,脂性,抗生素）被,CRRT,清除的较少,，通常,并不需要因为,CRRT,时药物被,清除,而追加剂量；而对于,Vd,比较小,(,Vd0.6L,/,kg,),的亲水性抗生素，大多数,需要在,CRRT,后追加补充剂量。,药物的,PB,由于,CRRT,时,透析器,或滤器孔径截点一般不超过,50 000,，只要,不与蛋白结合的药物游离部分都,能被,CRRT,清除。药物的,PB,越高，,CRRT,清除,越少,。,药物,的,PB,受很多因素,影响,：,如,体液,pH,值、血白蛋白浓度、,高胆红素血症,、游离脂肪酸,等,健康,志愿者,及慢性肾功能衰竭人群,的药物,PB,并不,适合危重,AKI,患者。,药,物,和半透膜的相互作用,药物和,半透膜的作用方式主要包括,GibbsDonnan,效应以及膜对药物的吸附作用,。,GibbsDonnan,效应主要因为在膜的,血室,面形成白蛋白为主的带有负电荷的,层面,，对于多价阳离子,药物等,通过具有明显的影响。不少,研究发现,半透膜对于药物具有吸附作用，,吸附作用,的大小和膜的特性以及膜使用,的时间有关。,关于,膜对药物的,吸附作用,，其临床实际意义还不明确，在药物,剂量调整,时很少加以考虑。,Tian,Q,，,Gomersall CD,，,Wong A,，,et a1,Effect of drug concentration on adsorption,of levofloxacin by,polyacrylonitrile hemofilters,Int J Antimicrob Agents,，,2006,。,28(2),：,147150,cRRT,时抗生素剂量的调整,策略和原则,为了,快速达到有效的治疗血药浓度，抗生素需要给予负荷剂量，,药物,负荷剂量仅仅和药物的,Vd,有关，,所以,无论是否进行,CRRT,，抗生素的,负荷剂量,不必调整,。,CRRT,对于抗生素的,清除,是否具有临床意义，取决于,CRRT,时,药物的体外清除,(,CLEC),占药物总体,清除,(CLTO),的,比例,(FrEc,),FREc=CLEc,CLTO,举例,同,属氟喹诺酮类的左氧氟沙星和,莫西沙星,(,拜复乐,),在,CRRT,时具有不同的,剂量调整,要求。左氧氟沙星的相对分子,质量,为,370,38,，,PB,为,24,38,，约,80,以,原型从尿中排出。莫西沙星的血浆,为,54,，体内代谢中经过肝脏代谢后以,原型,、硫化物,(M1),和葡萄糖醛酸盐,(M2,),的,形式通过肾脏和,胆汁粪便,排出。,莫西沙,星在,CRRT,时仍给予,400,mg,/,d,；而,应用左氧氟沙星时在给予,500,mg,/,d,的,负荷剂量后，维持剂量需要调整为,约,250mg/,d,Hansen E,，,Bucher M,，,Jakob W,，,et a1,Pharmaeokinetics,of levofloxaein,during continuous,venovenous hemo