NK／T细胞淋巴瘤

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,NK,T,细胞淋巴,瘤,(NK/T cell lymphoma,NKTCL,）,症状：,该病呈血管中心性浸,润，血管损伤破坏，伴组,织大片坏死，并与,EB,病毒,密切相关，主要累及鼻腔、,鼻咽部、上颚、扁桃体、,下咽部和喉部等结外器官，,随着病情进展，淋巴瘤组织会播散至皮肤、胃肠道、骨髓等可出现噬血细胞综合征等全身症状。,发病机制,组织形态学,EBV,染色体,基因,信号通路,（,1,）组织形态学,NKTCL,呈高度,侵袭性,，除去与血管浸润相关，又因肿瘤组织,高表达,细胞因子,(TNF,、,IFN,及,IL,等,),，粘附分子,(IFA,一,1,、,VLA,一,4,、,ICAM,一,1,和,VCAM,一,1,等,),和基质金属蛋白酶,(MMP,一,1,、,MMP,一,3,及,MMP,一,9),，从而实现对基底膜和细胞外基质的催化降解，为血管浸润提供便利，促进肿瘤细胞向周围的侵袭转移。,（,2,）,EBV,相关,EBV,是人类淋巴细胞的,双链,DNA,线状,-,疱疹病毒，,表达有,11,种基因产物：,6,种,核抗原,(EBNA1,、,2,、,3A,、,3,B,、,3C,和一,LP),，,3,种潜伏膜蛋白,(LMP1,、,2A,、,2B),2,种小多聚核苷酸,RNA(EBER1,、,EBER2),。,EBNA1,可激活,STAT1,信号通路，,抑制,TGF,-1,通路，经上调,survivin,抗凋亡。,LMP1,协同肿瘤坏死因子受体,(TNFR),激活,NF-KB,信号通路，并可活化,ERK,、,JNK,、,p38,及,JAK,STAT,通路进而激活,MAPK,信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，抑制细胞的分化、衰老和凋亡，,从而促进了肿瘤的发展,。,(3),染色体,NK,T,细胞淋巴瘤存在多个染色体的异常，,最常见的是,6q,缺失,，又以,del,（,6,）（,q21q25,）间断缺失最为常见。,非随机性,染色体缺失,反映了遗传物质的,丢失,，暗示着该区原有的抑癌基因在恶变中逐渐失活，加快了肿瘤的发生进程。,（,4,）基因,目前，关于,NKTCL,基因突变的研究主要集中在,p53,、,c-kit,、,Fas,、,K-ras,、,p-catenin,等,原癌基因,和,抑癌基因,。,P53:,研究报道，约有,45,83,的,NKTCL,患者中可检出,p53,基因 突变,，并且约,87,的突变出现在,5,8,号外显子区域，其次是,4,号外显子区域,(8,),。,不论基因或是蛋白质，,p53,的表达在,NKTCL,均是上调，并且与其恶性程度呈正相关。,Fas:,Fas,属于肿瘤坏死因子受体,(TNFR),超家族，与,Fas,配体,(FasL),结合后形成蛋白复合物死亡诱导信号复合体,(DISC),，激活,Caspase-8,，进而激活,Caspase-3,，诱导细胞凋亡。,早期研究显示，,NKTCL,中,Fas,FasL,表达上调，肿瘤细胞凋亡却并不随之增加，推测该基因的突变可能引发了抗凋亡作用。,（,5,）信号通路,在,NKTCL,，已发现介入肿瘤发病的信号通路有：,NF,KB,信号通路,JAK,STAT,信号通路,wnt,-catenin,（,-,连锁蛋白）信号通路,NF-KB,信号通路,研究显示，,NKTCL,患者中，,NF-KB,突变与药物耐药相关，这可能源于其抗凋亡作用，并且突变患者的预后显著差于未突变者，提示,NF-KB,在,NKTCL,发生发展过程中起到了重要作用，,更为精确的发病机制尚待深入研究。,JAK,STAT,信号通路：,该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发展中有着重要作用,。,Koo,等运用,高通量测序法,对,65,例,NKTCL,患者进行检测信号通路突变参与了,NKTCL,的发生发展。并且，,JAK,抑制剂对,JAK3,突变,的,NKTCL,细胞系作用后引起,STAT5,磷酸化的剂量依赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加。,该信号通路为靶标的治疗提供了依据,wnt,-,catenin,信号通路,：,其,致癌关键,在于,-,catenin,降解障碍，积累的,-,catenin,与,T,细胞因子,(TCF),或淋巴结增强因子,(LEF),结合后进人胞核，导致下游靶基因,c,myc,、,CyclinD1,等的激活而促进肿瘤的发生,。,NK,T,细胞淋巴瘤的治疗,放疗加含,左旋门冬酰胺酶,(L-ASP),的化疗方案及自体造血干细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效，,其原理在于,L,ASP,可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使,DNA,、,RNA,及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。,参考文献：,（,1,）黄小银，王靖华,.NK,T,细胞淋巴瘤发病机制研究进展,J.,中国肿瘤临床，,2013,，,40,（,6,）：,376-370,（,2,）张松松，魏敏，于力,.,结外,NK,T,细胞淋巴瘤治疗的进展,J.,中国实验血液学杂志，,2011,，,19,（,4,）：,1075,1078,