第2章基本理论2

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 药物制剂的基本理论2、表面活性剂,药剂学,学习目标,知识目标,1、,掌握表面活性剂的基本特性与在药剂中的应用。,2、,熟悉表面活性剂的种类,。,3,、了解表面活性剂的生物学性质,能力目标,能正确选用和使用表面活性剂,会计算表面活性剂,HLB,值,第三节,表面活性剂,一、,概述,（一）表面现象,1,界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相,有：液,/,液（如乳剂）、液,/,气（如气雾剂）、固,/,气（如散剂）、固,/,液（如混悬剂）、固,/,固等。,界面现象：是指物质在界面上发生的物理化学现象,表面：两相中有一相是气体的界面。气,/,固；气,/,液。,表面现象：液,/,气、固,/,气界面上发生的物理化学现象。,2.,表面张力：是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。这就是当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，则总呈球状，即具有最小的表面积。由于表面分子受力不平衡而产生的张力。,图1 荷叶上的水珠的表面张力作用现象,3.,表面自由能：,增加液体的表面积实际上是将液体内部分子拉倒表面的过程。由于表面分子有向内运动的趋势，因此必须克服分子间的吸引力，把分子拉开，才能将内部分子转移到表面而增加表面积,这个过程中外界所消耗的功则转化为表面层分子的位能,这种能量即称为表面能或表面自由能。,4.,铺展：,一滴液体能在另一种不相溶的液体表面上自动形成一层薄膜的现象。,液体能否铺展，取决于铺展系数的大小,S,0,铺展；,S0,不能铺展。,规律：表面张力小的液体能铺展于表面张力大的液体表面上，反之则不铺展。,5.,润湿：,液体在固体表面上的粘附现象。,固体能否润湿，取决于接触角的大小,=0,完全润湿 理想润湿,90,能润湿 亲水性药物,90,180,不能润湿 疏水性药物,=180,完全不润湿,机理：表面活性剂分子在固-液界面上定向吸附，降低了固-液界面的张力，排除了固体表面吸附的气体，降低了接触角，使固体被润湿。,（二）,表面活性剂,1.概念：,表面活性：使液体表面张力下降的性质。,表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。,表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。,OOOOOOOOWWW（,肥皂,RCOO,-,）,2.结构特征,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,（,1）在溶液中的正吸附。,表面活性剂的吸附性,（2）在固体表面的吸附。,表面张力,润湿性,乳化性,起泡性,非极性固体表面单层吸附,极性固体可发生多层吸附,二、表面活性剂的分类,离子型,阴离子型：苯扎溴铵、氯化苯甲氢铵、度灭芬等,阴离子型,两性离子型：卵磷脂、大豆磷脂、,Tego,等,肥皂类：一价皂水溶性，二价皂油溶性,硫酸化合物：土耳其红油,磺酸化合物：洗涤剂,非离子型,脱水山梨醇脂肪酸酯（司盘类）：油溶性,聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽类）,聚山梨酯（吐温类）,聚氧乙烯,脂肪醇醚类,聚氧乙烯月桂醇醚（苄泽）,聚氧乙烯十六醇醚（西土马哥）,聚氧乙烯（15）油醇醚（平平加,O）,聚氧乙烯（20）油醇醚（埃莫尔氟）,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（普朗尼克）,表面活性剂种类,一、阴离子表面活性剂,起表面活性作用的部分是阴离子,1、高级脂肪酸盐 肥皂类,通式：(,RCOO-),n,M,n+,分类：一价皂：钾皂、钠皂,O/W,二价皂：镁皂、钙皂,W/O,有机胺皂：三乙醇胺皂,性质：良好的乳化能力，易被酸破坏，一价皂易被钙、镁盐破坏，电解质可使盐析。,应用：外用制剂。,2、硫酸化物,硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯,通式：,ROSO,3,-,M,+,分类:硫酸化油-土耳其红油,高级脂肪醇硫酸酯-,SLS(,即十二烷基硫酸钠,SDS),、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠,2、硫酸化物,性质：土耳其红油可与水混合、无刺激的去污剂和润湿剂、油类增溶剂。,高级脂肪醇硫酸酯：与水混溶、乳化能力强、耐酸和钙镁盐，与高分子阳离子药物发生作用产生沉淀，对粘膜有一定刺激刺激性。,应用：外用软膏、片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。,3、磺酸化物,脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物,通式：,RSO3-M+,和,RC6H5SO3M+,常用品种：十二烷基苯磺酸钠、牛黄胆酸钠等,性质：水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差，在酸性水溶液中也不易水解。,应用：洗涤剂、胃肠道脂肪乳化剂和单甘脂增溶剂（胆酸盐）。,二、阳离子表面活性剂,起表面活性作用的是阳离子部分。,结构：含有一个五价氮原子，也称季胺化物。,常用品种：苯扎氯胺（洁尔灭）、苯扎溴胺（新洁尔灭）。,性质：水溶性大，酸碱溶液较稳定，良好表面活性作用和杀菌作用。,应用：常用做杀菌剂。,三、两性离子表面活性剂,分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同,pH,值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。碱性水溶液中呈阴离子，酸性水溶液中呈阳离子。,1、卵磷脂,来源,蛋磷脂,豆磷脂,组成复杂,CH,2,O,OCR,1,CH,O,OCR,1,O,-,CH,3,CH,2,O,P,O,CH,2,CH,2,N,+,-CH,3,O,CH,3,基本结构,性质：对热十分敏感，在酸性碱性条件下及脂酶作用下易水解，不溶于水，溶于氯仿、乙醚、石油醚等有机溶剂。,应用：注射用乳剂及脂质微粒制剂辅料。,卵磷脂和泊洛沙姆188是目前仅能用于静脉注射的表面活性剂。,氨基酸型：铵盐+羧酸盐,甜菜碱型：季铵盐+羧酸盐,应用：碱性水溶液中阴离子型-起泡、去污,酸性水溶液中阳离子型-强杀菌能力,2、氨基酸型和甜菜碱型,四、非离子表面活性剂,1、结构组成,亲水基团,：甘油、聚乙二醇、山梨醇,亲油集团,：长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基、芳基等。,酯键、醚键,2、性质,毒性、溶血作用较小、化学上不解离、不易受电解质和溶液,pH,值的影响、能与大多数药物配伍。,3、常用品种,（一）脂肪酸甘油酯,主要有脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯,如：单硬脂酸甘油酯-表面活性较弱，,HLB34，,主要做,W/O,型辅助乳化剂。,（二）蔗糖脂肪酸酯,（三）脂肪酸山梨坦及,失水山梨醇脂肪酸酯,O,CH,2,OOCR,OH,OH,HO,常用的,W/O,型乳化剂，,O/W,型乳剂的辅助乳化剂,商品名：司盘(,Spans),HLB1.83.8,亲油性强,（四）聚山梨酯,聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,O,CH,2,OOCR,O(C,2,H,4,O),y,H,O(C,2,H,4,O),Z,H,H(C,2,H,4,O),x,O,商品名：吐温(,Tween),亲水性强,常用的,O/W,型乳化剂、增溶剂、润湿剂,（五）聚氧乙烯型,1、聚氧乙烯脂肪酸酯卖泽（,Myrij）,较强水溶性，乳化能力强，,O/W,型乳化剂,2、聚氧乙烯脂肪醇醚苄泽(,Brij)、,西土马哥、平平加,O、,聚氧乙烯蓖麻油。,（六）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,又称泊洛沙姆(,Poloxamer)，,商品名普朗尼克(,Pluronic),通式：,HO(C,2,H,4,O),a,-(C,3,H,6,O),b,-(C,2,H,4,O),a,H,(C,2,H,4,O),a,比例增加则亲水性增强,(,C,3,H,6,O),b,比例增加则亲油性增强,应用:乳化、润湿、分散、起泡、消泡,Poloxamer188(PluronicF68)：O/W,型乳化剂，用于静脉乳剂，耐受热压灭菌和低温冷冻。,三、表面活性剂的特性,（一）胶束的形成,1.胶团（胶束,micelles)：,表面活性剂分子相互聚集，形成亲油基团向内，亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的缔合体，称为胶束。,临界胶束浓度（,CMC）：,表面活性剂形成胶束的最底浓度。,不同表面活性剂，,CMC,不同,表面活性剂在超过,cmc,后的形态,28,2.胶束的结构,29,（,二）,亲水亲油平衡值（HLB值）,根据经验，将,HLB,值范围限定在040，其中非离子型表面活性剂的,HLB,值在120之间。,HLB,值,应 用,HLB,值,应 用,36,W/O,型乳化剂,1318,增溶剂,79,作润湿剂与铺展剂,13,消泡剂,818,O/W,型乳化剂,1316,去污剂,表面活性剂亲水或亲油能力的大小,HLB,值越小亲油性越强，而,HLB,值越大则亲水性越 强。,混合后的表面活性剂的,HLB,值可按下式进行计算:,例,HLB,值的计算,：,用司盘80（,HLB,值4.3）和聚山梨酯20（,HLB,值16.7）制备,HLB,值为9.5的混合乳化剂100,g，,问两者应各用多少克？该混合物可作何用,？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯20 41.9克。,该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,（三）,表面活性剂的增溶作用,表面活性剂在水溶液中达到,CMC,后，一些水不,溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增,加并形成透明胶体溶液，称为,增溶,。,起增溶作用的表面活性剂称,增溶剂,。,表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。,表面活性剂,药 物,温,度对增溶的影响：温度影响胶束的形成，影响增溶质的溶解，影响表面活性剂的溶解度。,（1）非极性药物：包藏在胶团中心区,（2）极性药物：吸附在胶团栅状层,（,3,）半极性药物：极性部分伸入栅状层，非极性部分插入中心区。,1,Krafft,点,：,温度,离子表面活性剂,溶解度,增溶质在胶束中的浓度,当升高到,某一温度,时，表面活性剂的,溶解度急剧增大,，这一温度称为,Krafft,点,。,应用时高于,Krafft,点,温度为宜,注意,2.昙点,：对于一些,聚氧乙烯类非离子,表面活性剂，当,温度升高,到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的,溶解度急剧下降,并析出，溶液由清变浊，这一现象称为,起昙,，此温度称为,昙点,。当温度降低到昙点以下时，溶液恢复澄明。,吐温类有起昙现象，但某些聚氧乙烯类如泊洛沙姆188等在常压下观察不到昙点。,四,表面活性剂的生物学性质,对药物吸收的影响。可能增加或减少吸收。,与蛋白质的相互作用。蛋白质在酸性条件下可与阴离子表面活性剂发生电性结合；在碱性条件下可与阳离子表面活性剂起反应。此外，离子型表面活性剂还可能使蛋白质变性失活。,毒性。一般阳离子型阴离子型非离子型。吐温类的溶血作用小。,刺激性。长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害。,五、表面活性剂的应用,表面活性剂的增溶作用,起泡剂和消泡剂,去污剂,消毒剂和杀菌剂,润湿剂、乳化剂等,（一）增溶：物质由于表面活性剂胶团的作用而增大溶解度的过程。,甲酚水中溶解度2%，甲酚皂溶液50%,增溶机理：增溶剂为表面活性剂，在水中形成胶束，其亲油基团向内，,形成胶,束,烃核（非极性中心区），亲水基团向外形成栅状层（亲水区），药物被胶,束,包藏或吸附，溶解度增大。,（二）乳化,两种互不相溶的液体，加入表面活性剂生成稳定乳剂的过程。,机理：乳化剂在油水界面定向排列，亲油基团伸向油层，亲水基团伸向水层，形成吸附薄膜。如果乳化剂亲水性强，则可强烈降低水的界面张力，而对油的界面张力降低不多，此时油呈球形，形成,O/W,型乳剂，反之，形成,W/O,型乳剂,乳化要点,乳化剂,水溶性,O/W,型,油溶性,W/O,型,起泡剂,指可产生泡沫,的表面活性剂，一般,具有较强的亲水性和较,高,HLB,值，在溶液中可,降低溶液的表面张力,而使泡沫稳定,。,在,产生稳定泡沫的情,况下，加入一些,HLB,值为13的亲油性较,强的表面活性剂，其,可使泡沫破坏，这种,表面活性剂称,消泡剂,。,（五）,起泡剂和消泡剂,（六）去污剂,去污剂或洗涤剂,是指用于除去污垢的表面活性剂，,HLB,值一般为1316。常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。,去污机理：包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。,（七）