氨苯砜综合征课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,氨苯砜,周晓鸿 教 授,1,氨苯砜1,1945年,DDS,治疗麻风,1949年开始大规模抗菌临床研究,1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；,随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了,DDS,的临床应用。,氨苯砜历史,2,氨苯砜历史2,氨苯砜,药代动力学,几乎全部从消化道吸收,口服血浆浓度2-8,h,达高峰,半衰期20-30,h,连续服用100,mg/d,血浆浓度稳定在2-6,g/L,70%,与血浆蛋白结合,分布全身各组织，肝、肾较高,氨苯砜药代动力学几乎全部从消化道吸收,3,DDS,代谢,肝脏,N-,乙酰化,(,无毒性,),N-,羟基化,(,有毒性,),85%以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%,从胆汁排泄,单次口服,24h,排泄50%,(,丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄,),DDS 在体内的排泄缓慢。据测定,一次性口服DDS 100 mg,12 d 后尿中能测到微量的DDS,，长期服用,DDS,者,停药后,35 d,仍能在血液中测出,DDS代谢肝脏,4,DDS,的代谢,氨苯砜,N-,羟基化 乙酰化,细胞色素,p450,N-,乙酰基转化酶,羟胺,DDS,乙酰,DDS,(,毒性,),(,无毒性,),结合物,尿排泄,DDS的代谢,5,氨苯砜,主要临床用途,感染性疾病,麻风病,疟疾,卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防,非感染性疾病,氨苯砜主要临床用途感染性疾病,6,作用机制,抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；,作用机制,7,抗炎作用机里,抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；,稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；,抑制嗜中性粒细胞的趋化性。,对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮病有较好的疗效；,抗炎作用机里抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；,8,毒副作用,氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神障碍等。,药理学,(,剂量依赖性,),过敏反应,特异性体质性副作用,毒副作用氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠,9,高铁血红蛋白血症,100,mg/d,产生15%的高铁血红蛋白血症，,20%以内,无临床意义；,30%头晕,恶心,心动过速；,55%嗜睡,昏迷,意识丧失；,70%致命,高铁血红蛋白血症100mg/d,产生15%的高铁血红蛋白血,10,毒性是由于,DDS,的羟胺代谢产物所致,DDS,羟胺与氧血红蛋白,(Fe2+),反应形成高铁血红蛋白,(Fe3+),在,G6P,脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏症容易发生；,治疗,:,静脉注射美蓝,毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致,11,粒细胞缺乏症,特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；,1958年首例报告,疱疹样皮炎患者；,1970年报告16例美军士兵服用25,mg/d DDS,预防疟疾,死亡50%；,非洲应用,maloprim(,乙嘧啶+,DDS),预防疟疾；,1986年首例麻风病人服用,DDS,发生粒细胞缺乏症;,DDS,用于治疗各种皮肤病陆续报告;,粒细胞缺乏症 特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；,12,疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-425,；,免疫状态,营养状况,种族有关；,治疗,:,造血生长因子,氨苯砜综合征课件,13,药物超敏反应综合征,DIHS,Allday,等于,1951,年首次报告氨苯砜综合征,准确描述了皮疹、全身症状及其迁延性。,原因药物不同,诊断病名有异。诸如,药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状,磺胺吡啶所致血清病样综合征,抗惊厥药过敏综合征。,1994,年,共同特点：,发热、皮疹及内脏受累三联症状。,急性、潜在致死性、特异性不良药物反应称之为,DIHS,。,药物超敏反应综合征 DIHSAllday等于1951年首次报,14,病因及机制,遗传因素,大多数药物的乙酰化是由,N-,乙酰基转化酶来完成,而乙酰化的表型（快、中等、慢）与基因型相关,只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。慢乙酰基表达是,DIHS,的危险因素,细胞色素,P450,亚型等药物代谢酶异构体及,P,糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异,机体对药物代谢产物的解毒力下降,增强患者对药物代谢产物的易感性,病因及机制遗传因素,15,DIHS,病因,药物：,卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪,水杨酸偶氮磺胺吡啶,别嘌醇，硫唑嘌呤,氨苯砜,非核昔类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦）,美西律,米诺环素,DIHS病因药物：,16,DIHS,病因及机制,病毒感染：,早期存在以,B,细胞及免疫球蛋自尤其,IgG,是明显减少为特征的免疫抑制,抑制了药物特异性,T,细胞活化,因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性,T,细胞一旦激活便引发,T,细胞免疫效应,形成临床第一次高峰症状。,嗣后,尽管停用原因药物,但由于,HHV-6,的再激活,二次引发免疫过敏反应,临床出现第二次高峰症状,.,DIHS病因及机制病毒感染：,17,氨苯砜药物超敏反应综合征,其在我国的发生率,2006-2009,年度为,2%,，与世界水平接近，死亡率为,6.3%,，并有逐年升高趋势。,临床上将具有传染性单核细胞增多症的,DDS,反应称为完全性,DDS,综合征。缺乏淋巴结病或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称为不完全性,DDS,综合征。,DDS,综合征为,Tc/s,细胞介导的细胞毒型过敏反应。,N-,羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降低,氨苯砜药物超敏反应综合征其在我国的发生率2006-2009年,18,氨苯砜,DIHS,综合征的特点,与其他药物引起的,DHS,相比,DDS,综合征常伴有肝功能的损害和贫血。,这由于,DDS,主要在肝脏经,N-,乙酰化和,N-,羟化两条不同的途径进行代谢,有肝肠循环,故肝常受累及,;,其代谢产物,DDS,羟胺和单乙酰,DDS,羟胺能致溶血性贫血,氨苯砜DIHS综合征的特点与其他药物引起的DHS 相比,DD,19,氨苯砜,DIHS,的临床表现,有明确的服用氨苯砜史；,潜伏期,5-6,周（,2,12,周）；又称,5,周皮炎,急性发病；,中度到高度热和,/,或皮疹；,浅表淋巴结炎；,转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大；,血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血，异形淋巴细胞；,（,8),部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变。,氨苯砜DIHS的临床表现有明确的服用氨苯砜史；,20,皮疹,皮疹,21,肝损伤,肝损伤,22,TEN,TEN,23,氨苯砜综合征课件,24,TEN,TEN,25,氨苯砜综合征课件,26,氨苯砜综合征课件,27,患者,1,女，,43,岁，因确诊麻风,35,天前服抗麻药物治疗，,1,周前全身皮肤逐渐出现发红，脱屑，伴发热达,39,度。,浅表淋巴结肿大,患者1女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1周前全,RBC,2.90 10,12,/L,Hb 81 g/L,WBC 11.510,9,/L,嗜酸细胞,4.510,8,/L,。,尿常规示胆红素,(+),。,血生化示,ALT 311 U/L,AST 254 U/,L,GGT 407 U/L,T BILI 238.2 mol/L,DBILI 140.6 mol/L,IBILI 97.6 mol/L,。,甲肝、丙肝、戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性。胸片示双肺未见异常,右侧胸腔少量积液。,B,超检查发现肝脾大小正常,少量腹水,RBC 2.90 1012/L,Hb 81 g/,甲基强的松龙,80 mg/d,护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱,甲基强的松龙80 mg/d,死亡患者,1,患者女,38,岁,.,因“全身皮肤弥漫发红、脱屑,8 d,伴发热、黄疸,5 d”,入院,.,患者因患“麻风”口服“氨苯砜、氯苯酚嗪、利福平”,1,月零,5 d,后,全身皮肤弥漫发红,3 d,后发热,(T 38),全身皮肤及巩膜黄染,茶色尿,食欲不振,厌食油腻.在当地诊治无效,全身出现形态大小不一的水肿性红斑、丘疹,融合后呈糠皮状脱屑、嗜睡、不能进食、腹痛,于2007 年10 月9 日到我科急诊以“剥脱性皮炎型药疹”收住.,死亡患者1患者女,38 岁.因“全身皮肤弥漫发红、脱屑8,入院查体,:,一般情况极差,生命体征尚可,.,全身皮肤及巩膜重度黄染,颈部可触及肿大淋巴结,肝脏于右肋下,2,指触及,边缘光滑,质中等,有轻微触痛,脾脏可扪及,.,入院查体:一般情况极差,生命体征尚可.,血生化,:,白蛋白,20.6 g/L,球蛋白,19.79 g/L,ALT,1134,U/L,AST 416U/L,总胆红素,593.5,mol/L,直接胆红素,528,mol/L ,间接胆红素,65.4mol/L,尿素,27.27mmol/L,肌酐,203,mol/L,尿酸,678 mol/L.,氨苯砜综合征课件,立即给予甲基泼尼松龙针,80 mg/d,静脉营养、抑酸、保护胃粘膜,支链氨基酸纠正肝昏迷,三联药物保肝降酶,血浆置换,(2 000 mL),和血液净化等措施,后,肝酶学及胆红素等指标明显降低,.,但患者于,10,月,12,日嗜睡症状加重,于,23:30,突然出现呼吸急促,意识不清,.R37,次,/min,HR155,次,/min,BP 86/42 mmHg.0:25,呼吸及心跳停止,于凌晨,1:05,抢救无效死亡,.,立即给予甲基泼尼松龙针80 mg/d,死亡患者,2,患者，男，,28,岁，服用余天后出现红斑，痒，在外院治疗近天，逐渐高热。,次日死亡，死于大肠杆菌败血症。,死亡患者2患者，男，28岁，服用余天后出现红斑，痒,死亡患者,3,患者，男，,29,岁。服用,DDS,一月左右发病，初期按药疹用泼尼松,40mg/,日治疗，一度好转。出院,2,周后再发，出现严重肝损害，死于肝功能衰竭。,死亡患者3患者，男，29岁。服用DDS一月左右发病，初期按药,药物超敏反应综合征治疗,糖皮质激素,:80160mg/d,GS,冲击疗法,:500mg or 1000mg/d,35d.,环孢素,A,：,对于急剧进展的重症,DIHS,、中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用,GS,冲击疗法的病例可给予治疗,治疗量为每天,3mg5mg/kg,用,812d,然后递次减量直至停药。,静脉用免疫球蛋,(IVIG):0.4-0.7g/kg,d,血浆置换,药物超敏反应综合征治疗糖皮质激素:80160mg/d,G,护肝治疗,还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱,亚胺培兰抗感染,高蛋白、高热量、高维生素饮食支持,抑制胃酸分泌，保护胃粘膜,补钙，钾,氨苯砜综合征课件,保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面,加强创面换药：涂甲紫溶液，万分之一,PP,溶液湿敷,促进创面愈合：重组人表皮生长因子喷后外覆盖网眼纱布,口、眼、生殖器护理：,4%,碳酸氢钠溶液及生理盐水漱口，生理盐水及氢化可的松眼液滴眼，用棉棒分离睑、球结膜。,保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面,体 会：,认识到严重性，注意双峰特征,治疗及时：皮质激素用量要足，疗