肝癌靶向药物的研发进展--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ppt课件,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,肝癌靶向药物研究进展,1,ppt课件,肝癌靶向药物研究进展1ppt课件,Contents,目录,01,HCC,信号通路研究进展,02,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用,及,肝癌靶向药物的研发进展,03,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,2,ppt课件,Contents01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR1,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,3,ppt课件,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加,对照组,TACE,组,VEGF,阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,Wang B(1),Xu H,Gao ZQ,er al.Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular,carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.,Acta Radiol.2008 Jun;49(5):523-9.,4,ppt课件,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TAC,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高,Rapid growth of HCC(+)(n=25),Rapid growth of HCC(-)(n=15),Differences of data caused by TACE,：,VEGF-A(pg/mL),127.6 pg/mL,vs.46.1 pg/mL,p=0.057,Hsieh MY,Lin ZY,Chuang WL.Serial serum VEGF-A,angiopoietin-2,and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization.Kaohsiung J Med Sci.2011 Aug;27(8):314-22.,5,ppt课件,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高Rapid,Contents,目录,01,HCC,信号通路研究进展,02,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用,及,肝癌靶向药物的研发进展,03,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,6,ppt课件,Contents01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,7,ppt课件,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览7ppt课件,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,8,ppt课件,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究8ppt课件,Contents,目录,01,HCC,信号通路研究进展,02,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用,及,肝癌靶向药物的研发进展,03,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,9,ppt课件,Contents01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,10,ppt课件,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用10ppt课件,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,11,ppt课件,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂,VEGFR-2,，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对,c-KIT,FLT3,抑制而产生的骨髓抑制）,通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用,口服给予大鼠后在,肝脏,、小肠、肺部分布较高；,有效剂量下动物耐受性良好。,12,ppt课件,阿帕替尼临床前研究结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心,期临床研究,肿瘤药物临床研究,Simon,二阶段设计法,主要研究终点：,疾病进展时间（,TTP,）,次要研究终点：,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），血清甲胎蛋白（,AFP,）水平，生活质量评分（,QoL,），药物的安全性,无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗,未经过系统化疗和分子靶向治疗,Child-pugh,肝功能评级：,A,级,BCLC,分期：,B,或,C,期,ECOG,评分,0-2,预计生存期,12,周,（第一阶段为,36,例，第二阶段扩大样本至,121,例）,R,阿帕替尼,850 mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=70,）,阿帕替尼,750 mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=51,）,随访至疾病进展或符合终止标准,13,ppt课件,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床,主要研究终点mTTP(全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：,mttp=2.8,月,阿帕替尼：,mttp=4.21,月,/3.32,月,14,ppt课件,主要研究终点mTTP(全分析集)疾病进展时间（月）非头对,次要研究终点OS(全分析集),存活率,总生存期（月）,p,=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：,mOS=9.71,月,/9.82,月,索拉非尼：,mOS=6.5,月,15,ppt课件,次要研究终点OS(全分析集)总生存期（月）p=0.767,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选,2014 ASCO,壁报,highlights session,16,ppt课件,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可 入选2014 ASC,III期临床研究正在开展中,17,ppt课件,III期临床研究正在开展中17ppt课件,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准,年龄,18,严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的,HCC,系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受,Child-Pugh,肝功评级：,A,级和较好的,B,级（,7,分）；,BCLC,分期：,B-C,期,ECOG,评分,0-1,(N=360),随 机,阿帕替尼,750 mg,P.O.,Q.D.,安慰剂,P.O.,Q.,D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标：,总生存期（,OS,）,次要疗效指标：至疾病进展时间（,TTP,），无进展生存期（,PFS,），,3/6/12,个月的无进展生存率，客观缓解率,(ORR),，疾病控制率,(DCR),等,18,ppt课件,肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多,THANK YOU!,19,ppt课件,THANK YOU!19ppt课件,