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Cliquez et modifiez le titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,*,循证依据疗效保证,让 更 多 生 命 重 现 光 彩,A Brighter Perspective For More Patients,乐沙定,新一代铂类化疗药,制造结直肠癌肝转移患者,长期生存的希望-含乐沙定的FOLFOX方案,1,全球每年,940,000,新发,CRC,病例,50%,以上伴有肝转移,超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移,Find new data source?,2,Stangl R et al.Lancet 1994;343:140410,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0123456,生存概率,%,诊断后的时间,切除,(n=340),局部化疗,(n=123),全身化疗,(n=70),无治疗,(n=484),肝转移灶切除患者可获得长期的生存,年,3,结直肠癌,肝转移,可切除,10-20%,不能切除,80-90%,绝大局部肝转移患者是初始不能切除,手术,化疗,五年生存率,30-40%,5,年生存率,1-2%,4,新帮助化疗能将肝转移由不行手术转化成可手术吗？,5,可以！,Paul Brousse 医院-2047 例患者(4，1988 12，2023),无法切除,开始无法切除,可切除,化疗,:1512(74%),14%,86%,28%,72%,切除,:740,6,初始不能手术肝转移患者新帮助化疗的考虑终点,化疗使病灶变为可切除,是否选择最高RR的化疗方案，使切除率最大化？,终点,PFS是主要疗效终点ECMTG，2023,次要终点,肝脏毒性,缓解率,全部病情都可以到达R0切除,生物治疗是否必要？,毒性是否可以承受？RR是否显著提高并增加切除率？,EUROPEAN JOURAL OF CANCER,43(2023):2037-2045,7,哪个方案是最正确选择？,FOLFOX,FOLFOXIRI,FOLFIRI,FOLFOX/FOLFIRI+,西妥昔单抗,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐单抗,8,含乐沙定,的,FOLFOX,方案,9,其中,58,例患者：肉眼完全切除,74,例未手术病人,7,年存活率30%,5,年存活率50%,Giacchetti,et al,(1999),时间,(,年,),病人,(%),100,0,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,77例承受二次手术病人,151,例,初期无法手术切除肝转移灶的患者,治愈的时机,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，制造治愈时机,10,争论Giachetti1 Giachetti2 Adam3 Alberts4 Tournigand5,可切除的病人(%)51 32 13.6 41 22,完全切除 38 21 6.3 33.3 13*,5-年生存(%)50 35 ,中位 OS月 48(25-71)31.4(20.4-34.8)47,1.Giacchetti et al.(1999);2.Giacchetti et al.(2023);3.Adam et al.(2023);4.Alberts et al.ASCO 2023;5.Tournigand et al.(2023)*p=0,02/Folfiri(9%),各争论均获得很高的二次切除率,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，制造治愈时机,11,含伊立替康的FOLFIRI方案,12,Tournigand 争论(N=220),FOLFOX,FOLFIRIFOLFIRI,FOLFOX,(,一线二线,)(,一线 二线,),病人数,1116910981,RR,54%,4%56%15%,肝转移切除,21%,9%,Tournigand et al.,JCO 2023,13,初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率,Oxaliplatin-based,Adam,2023,Giacchetti,1999,Alberts,2023,Tournigand,2023,Adam,2023,Irinotecan-based,Pozzo,2023,Ducreux,2023,Tournigand,2023,701,151,42,111,1439,40,55,109,14,51,36,21,13,33,31,9,39%,50%,-,-,33%,-,-,-,Chemotherapy Pts Surgery(%)5-yr OS,14,三药联合的效果怎么样呢？,15,比较FOLFOXIRI与FOLFIRI作为晚期结直肠癌一线治疗的III期试验,FOLFIRI,N=122,FOLFOXIRI,N=122,P,值,RR*,（,%,）,35,60,0.0001,CR+PR+SD*,（,%,）,68,81,R0,切除（,%,）（所有患者）,6,15,0.033,R0,切除（,%,）（限于肝转移）,12,36,0.017,PFS,（月）,6.9,9.8,0.0006,OS,（月）,16.7+,22.6,0.032,*外部审查；,+67%,二线,FOLFOX,Falcone et al.,JCO 2023,16,FOLFOXIRI是最好的方案吗?,从缓解率上看似乎是，但是,类似的另外一个希腊试验没有这么成功Souglakos,BJC 2023；,伊立替康的肝脏毒性值得关注；,试验的样本量相当小；,17,伊立替康化疗对于肝脏安全吗？,18,伊立替康可引起严峻的肝脏损害,N=406,回忆性争论1992年至2023年的肝转移CRC肝切除治疗,用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进展病理评估:,脂肪变,脂肪性肝炎,肝窦受损,无术前化疗,n=158;38.9%,有术前化疗,(n=,248,;61.1%),中位时间,=16,周,(,范围,270,周,),5-氟脲嘧啶(5-FU)/亚叶酸(LV),单用,:15.5%,依立替康,+5-FU/LV:,23.1%,乐沙定,+5-FU/LV:,19.5%,其它治疗,:3.0%,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,19,乐沙定化疗可消逝肝窦堵塞；伊立替康化疗可以引起严峻的脂肪性肝炎,P0.001,P0.001,1.9%,18.9%,4.4%,20.2%,4.8%,6.3%,4.3%,0%,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,20,伊立替康导致的脂肪性肝炎能显著增加术后,90,天死亡率和术后肝脏衰竭,14.7%*,5.8%*,1.6%*,0%,0.8%*,*p=0.01,*p=0.001,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,21,新帮助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性,伊立替康：会引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝,乐沙定：肝窦堵塞综合征，没有表现出伴围手术期死亡风险上升-蓝肝,为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时，必需考虑缓解率和毒性两个因素,含伊立替康的方案不够安全，不是最正确选择！,22,联合生物靶向药物能否提高不行切除肝转移的切除率呢？,23,贝伐单抗：近期的III期试验贝伐单抗没有提高缓解率,方案,缓解率,参考,FOLFOX,36%,OPUS,，,Bokemeyer,FOLFOX+,西妥昔单抗,46%,FOLFIRI,39%,CRYSTAL,，,van Cutsem P=0.004,；,FOLFIRI+,西妥昔单抗,47%,FOLFOX,38%,XELOX-1/NO16966 Saltz,FOLFOX+,贝伐单抗,38%,FOLFIRI,36%,Falcone,P=0.001,；,FOLFOXIRI,60%,FOLFOX+,贝伐单抗,41%,PACCE,；,Hecht,FOLFOX,，贝伐单抗，西妥昔单抗,39%,CAPOX+,贝伐单抗,44%,CAIRO2,；,Punt,CAPOX,，贝伐单抗，西妥昔单抗,44%,24,西妥昔单抗：近期的III期试验野生型Kras加西妥昔单抗可提高RR,方案,缓解率,参考,FOLFOX,37%,OPUS,，,Bokemeyer 2008;P=0.01,FOLFOX+,西妥昔单抗,61%,FOLFIRI,43%,CRYSTAL,，,Van Cutsem 2008;P=0.0025,；,FOLFIRI+,西妥昔单抗,61%,25,OPUS and Crystal,肝转移切除率,p=0.0034*,odds ratio 3.0,95%CI:1.4-6.5,26,不行切除肝转移新帮助化疗的最正确化疗方案是什么?,Kras状态未知或突变型的患者,FOLFOX是标准治疗；,FOLFOXIRI的选择有效，但担忧全，不建议使用；,FOLFOX+贝伐单抗安全，但既不提高缓解率，也不提高可切除率；,野生型Kras的患者,FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗提高可切除率；,由于安全性问题，不建议使用含伊立替康的方案；,FOLFOX是标准治疗方案，是最正确新帮助化疗方案，是病人长期生存的保障！,27,可切除的结直肠癌肝转移的治疗,28,EPOC:争论设计,随机分组,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6,个周期,(3,个月,),N=364,6,个周期,(3,个月,),主要终点,:,PFS,次要终点,:,安全性,29,EPOC:中期结果,ASCO 2023,安全性数据证明,围手术FOLFOX的毒性可以承受,术中和术后并发症的发生率可以承受,ASCO 2023,术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30%,缩小中位数13 mm,FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异,33.5 mm 比 45 mm,病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前承受FOLFOX4化疗有望能够改善生存,2023ASCO,ab.3500,30,开头术后化疗 115,EPOC:试验流程,知情同意,随机分组,:364,术前术后化疗,182,手术,182,不合格,11,11,开头术前 化疗 171,切除,152,切除,151,影像学检查显示可切除,手术时诊断可切除,Nordlinger et al.ASCO 2023:Abstract LBA5.,31,EPOC:结果,化疗患者数,N,手术患者数,N,3,年,PFS,的绝对差异,%,危险比,(,可信区间,),P,值,所有患者,182,182,+7.2%(28.1%,至,35.4%),0.79(0.62-1.02),P=0.058,所有可评价患者,171,171,+8.1%(28.1%,至,36.2%),0.77(0.60-1.00),P=0.041,所有手术切除患者,151,152,+9.2%(33.2%,至,42.4%),0.73(0.55-0.97),P=0.025,Nordlinger et al.ASCO 2023:Abstract LBA5.,32,33,FOLFOX,是可手术肝转移患者化疗的金标准,围手术期应用FOLFOX4是这种状况下唯一得到证明的有效方案,围手术应用含乐沙定的FOLFOX4化疗是安全的,在切除前赐予FOLFOX4没有对患者承受手术的力气造成影响肠癌肝转移灶有望更简洁被切除,与伊立替康的区分,在这种状况下,依利替康表现为担忧全(Vauthey JCO 2023),34,含乐沙定的FOLFOX方案是结直肠癌肝转移患者长期生存的最正确选择,不行手术切除肝转移患者：含乐沙定FOLFOX方案能显著提高缓解率和切除率，使病人获得长期生存，且比含伊立替康的方案更安全；,可手术切除肝转移患者：围手术期应用FOLFOX4是这种状况下唯一得到证明的有效方案，同单纯手术相比，可显著提高患者PFS；,35,
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