非小细胞肺癌靶向治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非小细胞肺癌靶向治疗进展,概 述,非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期,NSCLC,的治疗中发挥了极其重要的作用，经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意义的成就，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案的规范。例如,2003,年,5,月美国,FDA,批准,gefitinib,（,Iressa,）用于紫杉醇顺铂治疗后晚期,NSCLC,的治疗；,erlotinib,（,Tarceva,）在,2004,年,11,月,FDA,批准其作为晚期,NSCLC,的二、三线治疗，,2006,年,NCCN,也作了同样的推荐；紫杉醇卡铂方案基础上联合,bevacizumab,（,Avastin,，贝伐单抗）能提高疗效，,2006,年,NCCN,对符合适应证的患者推荐优先选择；在我国,YH-16,（,Endostar,）联合长春瑞宾顺铂化疗也通过了,SDA,的审批。,（一）分子靶点：,1,细胞信号靶点：细胞表面受体（,EerB,受体家族、,c-kit,、胰岛素样生长因子受体、整合素）；细胞内因子（,BCR-ABL,、,Ras,、,Raf,、,MAP,激酶、,PI3,激酶、蛋白激酶,C,、,STAT,蛋白、粘附蛋白、,ALK,、,JNK,激酶）；核转移蛋白因子（激素样受体如雌激素、雄激素受体、,C/N-myc,、,NF-kB,、,Bcl-2,、,p53,等）。,2,细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性激酶等。,3,凋亡靶点：,Bcl-2,，,NF-kB,，,p53,，,TRAIL,，,Fas,等。,4,诱导分化靶点：维甲酸，维生素,D,核激素受体。,5,肿瘤新生血管靶点：,VEGFR,，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子,aVB3,，新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），,HIF-1a,和,HIF-2a,。,6,转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。,7,细胞表面抗原靶点：,CD20,，,CDE22,，,CD33,，,CD52,，,CD56,，上皮细胞黏附分子，,C242,，,PSMA,，,MUC1,等。,8,其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶,20S,，端粒酶，,DNA,甲基化酶，热休克蛋白,Hsp-90,。,（二）靶向治疗的主要作用方式,1,单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而竞争性地阻断信号通路的传导。,2,采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。,分子靶向药物,一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物,二、抗肿瘤新生血管药物,一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物,1,、,Iressa,（,Gefitinib)Iressa,是美国药品食品管理局,(FDA),批准的用于治疗化疗无效的晚期,NSCLC,的,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。,2003,年,ASCO,会议上公布的,期临床研究,(IDEAL1,、,2),结果证明：单独用,Iressa,可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。以往全球范围的研究（,IDEAL1,和,IDEAL2,）肯定了,Gefitinib,在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。,2006,年美国临床肿瘤学大会（,ASCO,）上吉非替尼一线治疗有,2,篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的,44,例一线治疗,NSCLC,结果，入组的,44,例中，,39,例为腺癌，,33,例为非吸烟者，有效率为,54.5%,，疾病控制率为,75%,；另一项,IFCT0401,研究观察了吉非替尼在,85,例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为,NSCLC,初治的一线治疗耐受性好，客观有效率,13%,，疾病控制率,30%,；,Iressa,的特异性的标靶人群,2004,年，美国哈佛医学院发现,EGFR,突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的敏感性较差，但这类细胞对吉非替尼的敏感性较无突变的野生型增高,100,倍。,2005,年,Lynch,和,Paez,等的研究提示,EGFR 19-21,外显子的缺失突变与,Iressa,的疗效相关，例如在,Lynch,等的结果表明,Iressa,治疗有效组中,89%,（,8,9,）的,NSCLC,患者存在,EGFR,基因酪氨酸结构域突变，而治疗无效组没有患者（,0,7,）存在突变（,P,0.001,）。同样的结论在,2006,年,ASCO,上被中国的吴一龙教授在中国人群中证实：有,EGFR,突变的吉非替尼治疗缓解率高，生存期长。日本的研究发现：,EGFR,的突变较之于基因拷贝数更具临床预测价值；进一步研究揭示外显子,19,的突变较之于外显子,21,的突变与疗效的相关性更高,2,、,Tarceva(OSI-774,，,erlotinib,、厄洛替尼,),厄洛替尼是一种新型的低分子质量的喹唑啉类化合物，属,EGFR,TKI,，其作用机制与吉非替尼基本相同，选择性抑制,EGFR,相关的,TK,活性及细胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号传导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤细胞生长。单药治疗化疗失败或初治进展期,NSCLC,，尤其是具有,EGFR,突变的病人有很高的有效率和较长的生存期，并可改善病人的生活质量。对于老年、耐受力差的病人，厄洛替尼能很好地改善症状并能达到较长的生存期，不失为一种较好的一线选择。厄洛替尼与化疗方案联合应用治疗进展期,NSCLC,尚在临床试验中。,2004,年,11,月美国,FDA,批准,Tarceva,作为标准方案治疗无效的晚期,NSCLC,的二线或三线治疗方案。,Tarceva,的主要副作用是可逆性皮疹、皮肤发红。总有效率为,7.25%,，无病生存期为,3.6,月，中位生存期为,5.7,月，有效率与吸烟，性别无关。,EGFR,突变者的有效率较高。,3,、,IMC-C225,（,cetuximab,，,erbitux,）,IMC-C225,是临床较早使用的抗,EGFR,人,/,鼠嵌合单克隆抗体，,2004,年,2,月被,FDA,批准上市，用于结肠癌的治疗。实验研究发现,C-225,可使,NSCLC,细胞阻止在,G0/G1,期，而对,EGFR,阴性表达的,NSCLC,细胞株无效。,C-225,治疗非小细胞肺癌,期临床有,29,例入组，其中,2,例,PR,，,5,例稳定，主要不良反应为皮疹、乏力和腹泻。,Rosell,等对比,cetuximab,联合,NP,方案（长春瑞宾,/,顺铂）,vs,单用,NP,方案应用于,EGFR,阳性表达进展期,NSCLC,患者的,II,期随机临床研究（,LUCAS,研究）中，报道时治疗组和对照组各为,43,例，其有效率分别为,31.7%,和,20%,，中位生存时间（,MST,）分别为,8.2,个月和,7,个月，结果提示,cetuximab,联合长春瑞宾,/,顺铂能进一步提高疗效，且皮肤的反应可预测疗效，加入,cetuximab,并不显著增加,NVB/DDP,的典型毒副反应。,Cetuximab,与其它化疗药物联合如,cetuximab,与多西他赛用于,NSCLC,的,II,期研究，以及,cetuximab,同步联合化疗,vs,化疗后,cetuximab,序贯治疗用于晚期,NSCLC,一线治疗,II,期随机临床研究（,SWOG0342,）也显示出有效率及长期生存的优势，特别是紫杉醇卡铂联合,cetuximab,同步化疗的,MST,可达,10,个月，可作为今后类似研究的标准。,4,、,Trastuzuman(heceptin,，曲妥珠单抗，赫赛汀,),是一种针对,HER2/neu,原癌基因产物的人源化嵌合单抗。美国东部肿瘤协作组,23,将,Trastuzumab,与,CBP/paclitaxel,联合用于,HER2(,十十十,),的晚期,NSCLC,优于单纯化疗，且未增加毒副反应。,Gatzemeier,等,24,将,Trastuzumab,联合,DDP/GEM,治疗,HER2(,十十十,),的晚期,NSCLC,结果显示联合,Trastuzumab,优于单用,DDP/GEM,。因此，,Trastuzumab,联合化疗用于,HER2(,十十十,),的晚期,NSCLC,有一定的益处，但有待进一步研究。,二、抗肿瘤新生血管药物,1,、,Bevacizumab,（,Avastin,，,rhuMAb-VEGF,）,Bevacizumab,是种重组人源化抗血管内皮生长因子,(vascularendothelialgroWthfactor,，,VEGF),单克隆抗体，由培养在含庆大霉素培养基中的中国仓鼠卵巢哺乳细胞表达体系生产，含有人的结构域和能与,VEGF,结合的鼠抗体补体决定域，可与人,VEGF,结合并抑制其活性，从而阻断,VEGF,与受体结合，阻断,VEGF,介导的下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长和转移，发挥抗肿瘤效应。贝伐单抗的优势有：靶点直接暴露于血液中，便于药物直接作用；靶点基因表达稳定，不易产生抗药性；无需考虑肿瘤组织学特性；可抑制肿瘤转移；有下游放大效应；在贝伐单抗联合化学治疗,(,化疗,),乳腺癌研究中发现，贝伐单抗可抑制肿瘤区,VEGF,受体激活和血管通透性，促进肿瘤细胞凋亡，不良反应相对小。,2006,年,10,月,12,日美国食品药品监督管理局,(FDA),批准贝伐单抗与卡铂,(carboplatin,，,CAP),和紫杉醇,(paclita),联用，用于不宜手术的、局部晚期、复发性或转移性、非鳞状细胞,NSCLC,病人的初步系统治疗。,ZD6474 ZD6474,是一种新型口服、作用于,VEGF,、,EGF,和,RET,受体酪氨酸激酶抑制剂。它也是首个双通路抑制剂，可同时作用于血管内皮生长因子受体（,VEGFR,）和表皮生长因子受体（,EGFR,）的信号通路抑制剂，它被设计用于阻断引起肿瘤血管新生（新的血管生成以供给肿瘤生长所需养份）的关键信号传导通路，这就意味着该药可同时阻止肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。根据日本所做的,I,期临床研究显示：,ZD6474,（,300mg/d,）具有良好的耐受性和抗肿瘤效果（,9,例,NSCLC,患者中,4,例,PR,），主要不良反应为皮疹、腹泻、,QT,间期延长。据一项单药,ZD6474 300mg/d,与单用吉非替尼,250mg/d,的,期临床研究显示：,ZD6474,具有更高的肿瘤缓解率和更长的无进展生存期（,PFS,），对预后较差的肺癌患者，,PFS,的增加更明显。另一项,ZD6474,联合多西紫杉醇二线治疗,127,例,NSCLC,的,II,期临床试验显示：与多西紫杉醇单药相比，多西紫杉醇联合,ZD6474,有延长,PFS,的趋势。,其 他,一、索拉非尼（,sorafenib,）,索拉非尼,(sorafenib,，,Nexavar),是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于,2005,年,12,月,20,日被美国,FDA,快速批准用于治疗晚期。肾细胞癌，,2006,年,11,月,30,日在中国上市。,WILHELM,等首先发现索拉非尼是,c,RAF,激酶抑制药，之后又发现它还能抑制血管内皮生长因子,2(VEGFR,一,2),、血管内皮生长因子,3(VEGFR-3),以及血小板源生长因子,p(PDGFRp),的酪氨酸激酶的活性。索拉非尼既可通过阻断由,RAF,MEl,溉,RK,介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过作用于,VEGFR,，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，因此，它被称为