硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识,有机硝酸酯,(organic nitrates,，简称：硝酸酯,),是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题。,为进一步规范和指导硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织国内专家参考国外相关资料结合我国临床实践经验的基础上，经反复讨论共同制定此共识。,硝酸酯的药理学特性,一、作用机制,硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后，通过释放一氧化氮,(NO),刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷,(cGMP),浓度增加，降低细胞内的,Ca,2+,浓度，导致血管平滑肌舒张。硝酸酯的血管舒张效应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。,硝酸酯的主要作用机制：,(1),降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。,(2),扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠状动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。,(3),降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。,(4),抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。,二、硝酸酯的药代动力学特点,目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油,(nitroglycerin),和长效的硝酸异山梨酯,(,亦称二硝酸异山梨酯，,isosorbide dinitrate),以及,5-,单硝酸异山梨酯,(isosorbide 5-mononitrate),等，硝酸甘油主要用于终止缺血发作，而后两者主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。,1,硝酸甘油,硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达,80,，,2-3min,起效，,5min,达最大效应，作用持续,20-30min,，半衰期仅为数分钟。若口服给药，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度不足,10,。硝酸甘油在肝脏被迅速代谢为两个几乎没有活性的中间产物,1,，,2-,二硝酸甘油和,1,，,3-,二硝酸甘油，经肾脏排出，血液透析清除率低。,硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每,3,个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需用水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在用力大便或劳动前,5,10 min,预防性含服。,硝酸甘油注射液需用,5,的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达,40,-50,，因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静脉给药时需避光。静脉滴注硝酸甘油具有起效和清除代谢迅速的特点，因此剂量易于控制和调整，加之直接进入血液循环。避免了肝脏首过清除效应等优点，在急性心肌缺血发作、心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。停药时应逐渐减量，以免因骤然停药而导致心绞痛反跳等不良后果。药物过量而导致低血压时，首先减量或停药，同时抬高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和,(,或,),加用,a-,肾上腺素受体激动剂等。,2,硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度为,20,-25,，平片,15-40min,起效，作用持续,2-6 h,；缓释片约,60 min,起效，作用可持续,12 h,。舌下含服生物利用度约,60,，,3-5 min,起效，,15 min,达最大效应，作用持续,1-2 h,。硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约,1 h,，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢产物,5-,单硝酸异山梨酯，半衰期,4-5 h,，而另一个代谢产物,2-,单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。代谢产物经肾脏排出，不能经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为,20 min,、,1h,和,4 h,。,3,5-,单硝酸异山梨酯,5-,单硝酸异山梨酯：是较新一代的硝酸酯药物，临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型，在胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，生物利用度接近,100,。母药无需经肝脏代谢而直接发挥药理学作用，平片,30-60 min,起效，作用持续,3-6 h,，缓释片,60-90 min,起效，作用可持续约,12 h,，半衰期为,4-5 h,。在肝脏经脱硝基代谢为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由血液透析清除。由于,5-,单硝酸异山梨酯口服制剂无肝脏首过清除效应，而静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间亦明显延迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此,5-,单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。缓释,5-,单硝酸异山梨酯,1,次,d,给药，可提供,10-12 h,的硝酸酯低浓度期，即可避免耐药性的发生，又能预防反跳性心绞痛，适宜于长期治疗。,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,一、冠心病,1,急性冠状动脉综合征：,硝酸酯在急性,ST,段抬高型、非,ST,段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用原则和方法近似。对无禁忌证的急性缺血患者应立即舌下含服硝酸甘油,0.3-0.6mg,，每,5 min,重复,1,次，总量不超过,1.5mg,。在最初,24-48 h,内，若患者存在进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，起始剂量,5-10ug,min,每,3-5min,以,5-10 ug/min,递增剂量，剂量上限一般不超过,200ug/min,。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至如下血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至,110mmHg,以下，高血压患者，平均动脉压的下降幅度不应超过,25,。连续静脉滴注,24 h,可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的,B,受体阻滞剂和,(,或,),血管紧张素转换酶抑制剂,(ACEI),。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为,B,受体阻滞剂和,(,或,)ACEI,的使用提供空间。,硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，亦可使约半数的,x,综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。,2,慢性稳定性心绞痛：,慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。而在长期抗缺血治疗时，应选用,受体阻滞剂，硝酸酯或钙通道阻滞剂。临床实践中，抗心绞痛治疗常采用联合用药。,受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧鼍的作用，而,受体阻滞剂可抵消这一不良反应；,受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左心事舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服,受体阻滞剂的这一不利因素。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。,3,无症状性心肌缺血：,无症状性心肌缺血,(silentmyocardial ischemia,，,SMI),，亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状，其广泛存在于各类冠心病中，研究表明，,80,一,100,的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血,(,大部分为隐匿性,),是急性冠状动脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建术的危险增加,3-5,倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即使患者已实施,PCI,等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用,受体阻滞剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。,表,1,列出了用于抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量。,药物名称,常用剂量,起效时间,作用持续时间,硝酸甘油,舌下含服,0.3-0.6mg,2-3min,20-30min,喷剂,0.4 mg,2-3min,20-30min,透皮贴剂,5-10mg,30-60min,8-12h,静脉滴注,5-200ug/min,即刻,连续静滴,12-24h,即耐药,硝酸异山梨酯,舌下含服,2.5-15mg,3-5min,1-2h,口服平片,5-40mg,，,2-3,次,/d,15-40min,4-6h,口服缓释制剂,40-80mg,，,1-2,次,/d,60-90min,10-14h,静脉滴注,1.25-5mg/h,即刻,连续静滴,12-24h,即耐药,5-,单硝酸异山梨酯,口服平片,10-20mg,2,次,/d,30-60min,3-6h,口服缓释制剂,60-120mg,或,50-100mg,，,1,次,/d,60-90min,10-14h,表,1,抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量,预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、,受体阻滞剂和,ACEI,或血管紧张素,受体拮抗剂,(ARB),等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后。,4,在,PCI,手术中的应用：,在实施冠状动脉造影或,PCI,手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。此种方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质，冠状动脉内注射硝酸甘油后若狭窄迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等引起的冠状动脉痉挛所致，若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致，因为硝酸甘油扩张了正常冠状动脉段后，使原有狭窄显得更加严重。冠状动脉内注射硝酸甘油的常用剂量为,200ug,次。若冠状动脉痉挛持续存在，可以,5-200ug/min,的剂量静脉滴注硝酸甘油。,二、心力衰竭,1,急性心力衰竭：,静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以,10-20ug/min,作为起始剂量，最高可增至,200ug/min,。亦可静滴注硝酸异山梨酯，起始剂量,1mg/h,最高剂量,10 mg/h,。用药过程中需持续严密监测血压和心率等。,2,慢性心力衰竭：,在,B,受体阻滞剂、,ACEI,或,ARB,及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝