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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,rAd-p53,基因,(,今又生）抗肿瘤治疗,深圳市赛百诺基因技术有限公司,第一个抗肿瘤基因产品,:,国内外市场、意义,子公司,:,基因医院、基因产品中试平台、,CRO,新产品：新剂型、蛋白,A,免疫吸附柱,合作,:,国际市场,、,国际注册上市,、,基因医院、科研合作,Gendicine(Adp53),的研究开发历史,1992,，张维维博士设计和创制了,Adp53,1994,，张维维博士协助创办了美国,Introgen,基因治疗公司,1997,，张维维博士在中国创办深圳市赛百诺基因技术有限公司,1998,，,Adp53,获得,SFDA,批准进行,I,期临床试验,2001,，,Adp53,获得,SFDA,批准进行,II,期临床试验,2003.10,，,Adp53,获得,SFDA,颁发的新药证书,2004.01,，,Adp53,获得,SFDA,颁发的药品批准文号,2004.03,，,Adp53,生产车间通过,SFDA,的,GMP,认证,2004.04,，,Adp53,正式上市,2005.04,，,Adp53,生产车间通过,SFDA,的,GMP,再认证,2010.04,，,Adp53,生产车间通过,SFDA,的,GMP,再认证,细胞,基因的产物,部位、时间,相互作用,信号传导通路,DNA,m,RNA,蛋白,:,完成细胞所有的功能,肿瘤及治疗,肿瘤：,组织细胞变异,、,不可控制的无限侵入性生长,、,破坏局部或转移部位的组织器官,理想的方法是把所有的肿瘤细胞从人体内彻底的去除,治疗：,常用方法：,手术、化疗、放疗、其它,副作用、靶向性或特异性、清除,进展：,早期诊断技术,+,普查；完善的治疗方案、联合治疗,发现更特异性的治疗方法,-,靶向性治疗,特异性的治疗方法,根据肿瘤细胞和正常细胞的不同设计更特异性的治疗方法,-,靶向性治疗方法,主要不同：,细胞内蛋白增加,癌基因或者癌蛋白,细胞内蛋白降低,抑癌基因的突变导致抑癌蛋白失去功能,癌基因或癌蛋白 ：用抑制剂或者单克隆抗体阻止癌蛋白,的功能、,Vaccine,、直接阻止癌基因,抑癌蛋白功能 ：外源性补充或者代替抑癌蛋白的功能,基因治疗,特异性的治疗方法,基因治疗,代替疗法,：代替缺陷的蛋白功能,载体将基因带入细胞,DNA mRNA,蛋白,发挥功能,量效关系：转染细胞的百分比,-,效果,载体将基因带入细胞：,脂性载体,基因枪,病毒载体：用于基础研究和体内,基因治疗,基因治疗,基础研究；体外基因改造,病毒：,基本结构是核酸（,DNA,或,RNA,）,只有寄生于细胞之内才能存活，所以有非常强的侵入细胞的能力,进入细胞后，利用细胞内的酶进行大量繁殖，最终溶解细胞 致病机理,基因治疗,病毒载体：,基因工程改造，去除其致病能力保存它强的侵入细胞的能力,插入治疗基因，使转入的基因能在细胞内表达为蛋白,腺病毒,基因工程,rAd-p53,去除致病基因,P53,基因,基因治疗,rAd-p53,结构,:,提示它的安全性,P53,抗肿瘤功能,P53,在细胞受到损伤或基因体不稳定时,表达增高,P53,抗肿瘤功能,Cell Cycle Arrest,停止细胞周期,关键性下游基因,P21,P53 P21,cdc2,cyclinA/B,Stop Cell Cycle,P53,抗肿瘤功能,Apoptosis,诱导程序化死亡,关键性下游基因,Bax,P53 BAX,Caspase Family,Mitochodrion Release,Cytochrome C,Apoptosis,P53,抗肿瘤功能,Inhibition of angiogenesis,and,metastasi,s,抑制血管再生和转移,关键性下游基因,VEGF,P53,抗肿瘤功能,Bystander effect,旁观者效应,在,P53,已转染细胞周围的未转染细胞也发生程序化死亡,机制,:,细胞间桥接,/,孔道的信号传导,P53,抗肿瘤功能,Sensitize Chemo/Radio Therapy,増敏放化疗效果,放化疗或其它抗肿瘤治疗,肿瘤细胞损伤,诱发,P53,抗肿瘤作用,P53,在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高,P53,抗肿瘤功能,Reverse Chemo/Radio Resistance,逆转放化疗抗性,P53,可抑制,MDR1,可抑制放疗性损伤的细胞修复,直接导致,细胞程序化死亡,Molecular Cancer Therapeutics 2:1223-31,2003,P53,蛋白的终端功能和直接肿瘤治疗作用：,停止细胞周期,细胞修复,诱导程序化死亡,抑制血管再生,旁观者效应,肿瘤,细胞,停止生长,改变细胞生物学行为,带瘤长期生存,肿瘤细胞死亡,肿瘤,缩小或消失,改变残留细胞生物学行为,肿瘤细胞供血不足,肿瘤细胞停止生长、死亡,肿瘤缩小或消失,扩大作用面积和效果,周边未转染,肿瘤细胞死亡,扩大作用面积,P53,抗肿瘤功能,P53,在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高,P53,基因抗肿瘤临床应用,rAd-p53,P53 gene,DNA,rAd,P53 mRNA,P53,蛋白,细胞停止生长,细胞凋亡,VEGF,抑制,MDR1,旁观者效应,抑制血管再生,逆转放化疗抗性,细胞死亡,停止生长,生物学行为改变,对放化疗敏感性增加,rAd-p53,抗肿瘤的突出优点,基本生物学机制非常明确,多途经多方面抗肿瘤作用,广谱的抗肿瘤作用：,P53,突变,-,肿瘤的发生和发展,结构和临床应用,:,安全、生活质量,和其它肿瘤治疗方法的协同作用,:,逆转抗性、增敏,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),消化道肿瘤：肝癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，大肠癌，胆管癌,呼吸系统肿瘤：肺癌，喉癌，鼻咽癌，恶性间皮瘤,口腔颌面瘤：舌癌，唇癌，下咽癌，牙龈癌，颊癌，上颌窦癌，颌下,腺癌，口底癌，腮腺癌,内分泌相关肿瘤：甲状腺癌，肾上腺嗜铬细胞瘤,女性恶性肿瘤：乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌,男性生殖系统肿瘤,:,前列腺癌，,泌尿系统肿瘤：膀胱癌，肾癌,软组织肉瘤：脂肪肉瘤，骨肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉,瘤，恶纤组，恶性神经鞘瘤,恶性积液：胸腔积液，腹腔积液，心包腔积液,中枢神经系统肿瘤：神经胶质瘤，恶性神经母细胞瘤,皮肤肿瘤：恶性黑色素瘤,已治疗数万例国内外患者,已治疗患者和肿瘤类型,:,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),适应症,:,广谱的抗肿瘤作用,预防肿瘤：癌前期病变,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),临床给药方法：,1.,直接瘤内注射（包括,CT,或,B,超引导下的体内实体瘤内,注射、经内窥镜官腔肿瘤内注射、肿瘤残端瘤内注射）,2.,动脉给药,3.,静脉给药,4.,胸腔或腹腔灌注：用于恶性肿瘤伴胸腹水,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),联合放疗、化疗、和其它治疗方法,联合治疗时，先开始今又生，,3,天后,直接瘤内注射时：,4,多（多点、多方向、多层次、多次,),、,缓慢，增加接触面积、时间和转染机会,治疗间隔：,1,次,/3,天，,5-10,次,剂量：根据肿瘤大小,/,给药途径确定,基本原则,:,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),剂量：根据肿瘤大小,/,给药途径确定,直接瘤内注射用药剂量：,支数,=,肿瘤体积,(cm3)109(,细胞数,/cm3)100(,感染倍数,)/1.01012VP,=,肿瘤体积,(cm3)0.1,计算用量小于,1,支时采用,1,支，,计算用量超过,6,支时采用,6,支,(,单次最高剂量：,6,支,),动脉给药：,用药剂量：支数,=,动脉所支配的组织体积,(cm3)109,（细胞数,/cm3,）,100,（感 染倍数）,/1.0,1012VP,静脉给药：,2,支,/,次,腔内灌注：,1-4,支,/,次,次数根据病情及治疗情况确定，,4-6,次,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),肿瘤细胞停止生长,肿瘤细胞死亡,改变细胞生物学行为,P53,导致：,疗效：,近期：,CR,、,PR,、,SD-,带瘤生长,+,细胞分子生物学评价,远期：,OS,、,PFS,、转移率,疗效评价,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),临床效果,:,个案报道,病例总结,临床试验,有效性,:,安全性：自限性发热,rAd-p53,临床应用总结,(2004-2009),临床效果,:,个案报道，病例总结,彭朝晖。应加强我国基因治疗研究开发和产业化。中华医学杂志，,2002,，,82,（,9,），,578,张珊文，肖绍文，吕有勇,.,腺病毒介导,p53,基因对人胃癌细胞热增敏的作用,.,中华物理医学与康复杂志，,2002,，,24,（,8,）：,489-491,彭朝晖,张晓志,.,国外重组腺病毒,-p53,制品对肿瘤基因治疗的临床研究的概况,.,中华医学杂志,2003,，,83,（,23,）：,2098-2100,吕有勇,.,从,p53,肿瘤基因治疗临床试验展望我国肿瘤生物学研究的前景,.,中华医学杂 志，,2003,，,83,：,2017,Zhang Shan-Wen,Xiao Shao-Wen,Lv You-Yong.Effects of adenovirus-mediated p53 gene transfer on apoptosis and radiosensitivity of human gastric carcinoma cell lines.Chinese Journal of Cancer Research,2003,15(1):14-18,韩德民，黄志刚，张伟，等,.,重组人,p53,腺病毒注射液治疗喉癌的,I,期临床试验及追踪观察,.,中华医学杂志，,2003,，,83,：,2029-2032,张珊文，肖绍文，刘长清，等,.,重组人,p53,腺病毒注射液联合放射线治疗头颈鳞癌的,II,期临床试验,.,中华医学杂志，,2003,，,83,：,2023-2028,陈传本，潘建基，徐鹭英,.,重组人,p53,腺病毒注射液结合放射治疗鼻咽癌,II,期临床试验观察,.,中华医学杂志，,2003,，,83,：,2033-2035,Thermosensitized effects of adenovirus-mediated p53(Adp53):preclinical study and a phase II clinical trial in China.Japanese Journal of Hyperthermic Oncology,2003,19(3):141-149,Points to Consider for Human Gene Therapy and Product Quality Control.SFDA.The document by SiBiono GeneTech Co.,Ltd.and national institute for the control of pharmaceutical and biological products.BioPharm Intl.2004,17:5,73-76,朱志兵，刘积良，随捷，等,.,重组人,p53,腺病毒注射液治疗晚期难治性肝癌的临床研究。中华医药杂志，,2004,，,3,（,11,）：,11-14,翁准，覃天力，谭淑瑜，等,.,瘤内注射重组人,p53,腺病毒注射液治疗晚期肺癌临床试验观察,.,深圳中西医结合杂志，,2004,，,14,（,4,）：,206-210,彭朝晖,张晓志,陈培拉。中国基因治疗产业发展前景。生物与新医药产业动态。,2004,，,4,（,1,）：,19-22,张晓志，林鸿，杨晓燕，等,.,重组腺病毒临床级基因治疗制品的质量控制,.,中华医学杂志，,2004,，,84,（,10,）：,849-852,朱志兵，刘积良，随捷，等,.,重组人,p53,腺病毒
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