晚期肺鳞癌的靶向治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,黄媚娟，主任医师，博导。,CSCO,青年委员会委员，四川省靶向治疗专委会常委，四川省免疫学会肿瘤免疫专业委员，,IASLC,（国际肺癌协作组）成员。,2000,年,-,至今,华西医院胸部肿瘤科及生物治疗国家重点实验室。,2015-2016,7,月美国希望之城国家癌症中心,负责国家自然基金,2,项及,863,项目,2,项。负责并参加,GCP,数十项。,第一及通讯作者发表,SCI,论文二十余篇,，包括,PNAS,，,J.T.O,Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys,等,。,NCCN,原文引用,论文,。,黄媚娟，主任医师，博导。,晚期肺鳞癌的靶向治疗,华西医院胸部肿瘤科 黄媚娟,晚期肺鳞癌的靶向治疗华西医院胸部肿瘤科 黄媚娟,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是,FGFR1,扩增、,EGFR,扩增、,PI3KCA,突变等,Shi Y,et al.J Thorac Oncol.2015;10(9Suppl 2):Abstract MINI13.04.,对,157,例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,Shi Y,et al.J Thorac Oncol.,肺鳞癌,EGFR,突变率低,NCCN,指南：鳞癌,EGFR,突变率约,2.7%,吴教授中国数据：非腺癌,EGFR,突变率约,8-10%,肺鳞癌EGFR突变率低NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.,肺鳞癌,ALK,阳性率极低,作者,人种,鳞癌的患者数,ALK,检测方法,阳性率,1,Jennifer M et al,1,Caucasian,150,RT-PCR,FISH,1,（,0.7%,）,2,Wu et al,2,Asian,75,FISH,IHC,1(1.33%),3,Calio et al,3,Caucasian,40,FISH,1(2.5%),4,Wang et al,4,Chinese,207,RT-PCR,FISH,3(1.4%),Human Pathology(2009)40,11521158,PLOS One 2013,8e70839,Clin Lung Cancer 2014,15:e37-e40,Journal of Experimenta&Clinical Cancer Research,2014,33:109,肺鳞癌ALK阳性率极低作者人种鳞癌的患者数ALK检测方法 阳,指南推荐鳞癌,EGFR,、,ALK,检测,指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测,指南推荐,EGFR,突变、,ALK+,鳞癌靶向治疗,指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗,EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何呢,？,EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何,一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析,2008.1月至2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的,41,例患者资料,检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的,62,例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。,共103例,合并分析,刘咏梅等,2015,全国肺癌大会,一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析2008.1月至2,CR/PR 45例（43.7%）,SD 31例,（30.1%）,PD 27例(26.2%),客观缓解率（ORR）：43.7%,疾病控制率（DCR）：72.8%,中位无进展生存（PFS）5.6月,95%CI（3.8-7.4）,中位生存时间（OS）21.7月,95%CI（13.0-30.3）,合并分析结果,刘咏梅等,2015,全国肺癌大会,CR/PR 45例（43.7%）SD 31例PD 27例(2,Stage IV,期患者化疗进展后克唑替尼治疗有效,55,岁女性,Stage IV,鳞癌，,ALK,阳性。一线化疗，,PD,。经分子检测,ALK+,，克唑替尼治疗,26,天,PR,，持续超过,23,周,一线化疗前,一线化疗后,克唑替尼治疗,26,天,克唑替尼治疗,11,周,Wang et al.BMC Pulmonary Medicine 2014,14:83,Stage IV期患者化疗进展后克唑替尼治疗有效55岁女性S,EGFRTKI治疗EGFR未知/野生型,肺鳞癌,J Clin Oncol,2014,32(18):1902-1908.,Lancet Oncol,2013,14(10):981-988,EGFRTKI治疗EGFR未知/野生型肺鳞癌J Clin O,缓解率,中位,PFS,中位,OS,CheckMate 017,（鳞癌,2,线患者）,nivolumab,20%,3.5,月,9.2,月,多西他赛,9%,2.8,月,6.0,月,REVEL,(NSCLC 2,线,),ramucirumab+,多西他赛,（鳞癌亚组）,27%,4.2,月,9.5,月,多西他赛,（鳞癌亚组）,11%,2.7,月,8.2,月,LUX-Lung 8,厄洛替尼,3%,1.9,月,6.8,月,阿法替尼,6%,2.7,月,7.9,月,Spigel et al,ASCO 2015,Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract,LBA,8006.,Soria et al,ASCO 2015,3,期肺鳞癌临床研究药物疗效比较,EGFR-TKI,并不是非选择肺鳞癌的合适药物,缓解率中位PFS中位OSCheckMate 017nivol,2016 V4 NCCN,指南,不再推荐,TKI,用于晚期,EGFR,肺鳞癌二线治疗,2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR,EGFR抗体治疗鳞癌患者,EGFR抗体治疗鳞癌患者,FLEX,研究：鳞癌患者中,OS,延长趋势,Median OS(months),CT+Cetuximab,CT,HR 95%CI,p-value,All(n=1125),11.3,10.1,0.871 0.762,0.996,0.044,鳞癌,(n=347),10.2,8.9,0.7940.64,1.00,0.057,Pirker R,et al.Lancet.2009;373(9674):1525-31.,FLEX,研究纳入人群：经免疫组化证实,EGFR,表达阳性的,NSCLC,FLEX研究：鳞癌患者中OS延长趋势Median OS(m,SQUIRE:,Necitumumab,一线治疗晚期肺鳞癌,III,期研究,Necitumumab,800 mg D1,8,吉西他滨,1250 mg/m D1,8,顺铂,75 mg/m D1,(N=545),I,V,期肺鳞癌,PS 0-2,分,(N=1093,),Necitumumab 800 mg D1,8,吉西他滨,1250 mg/m,D1,8,顺铂,75 mg/m,D1,(N=548),最多,6,个周期,PD,PR/CR/SD,首要终点：,OS,OS,延长,1.6,月,PFS,延长,0.2,月,SQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌II,SQUIRE,研究阳性结果背后的质疑,微小的,OS,获益和后续治疗不均衡有关系吗？,吉西他滨,/,顺铂,+Neci,(N=538),病人数,%,吉西他滨,/,顺铂,(N=541),病人数,%,事件分类,任何,AE,3,级,任何,AE,3,级,低镁症,31.2,9.3,15.7,1.1,皮疹,76.2,7.1,10.2,0.4,动脉血栓栓塞事件,5.4,3.9,3.9,2.0,静脉血栓栓塞事件,9.1,5.0,5.4,2.6,微小的,OS,获益是否值得冒此风险？,Thatcher N,et al.The Lancet Oncology,2015,16(7):763-774,.,SQUIRE研究阳性结果背后的质疑微小的OS获益和后续治疗不,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,REVEL,：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗,NSCLC,Ramucizumab:,是一种人源化的,IgG1,单克隆抗体，特异性结合于,VEGFR-2,胞外段,Ramucirumab 10mg/kg,+,多西他赛,75mg/m,2,q3w,N=628,治疗直至疾病进展或毒性不可耐受,安慰剂,+,多西他赛,75mg/m,2,q3w,N=625,N=1253,病理学证实的,IV,期,NSCLC,一线铂类基础化疗,+/-,维持治疗后,ECOG PS 0/1,允许既往接受过贝伐珠单抗治疗,R,1:1,Garon E B,et al.The Lancet,2014,384(9944):665-673.,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamu,REVEL,研究,:,鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性,NSCLC,二线治疗适应症,Garon E B,et al.The Lancet,2014,384(9944):665-673,.,REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOS获批转移性NSCLC二,NP+,恩度,III,期研究,肺鳞癌亚组,ORR,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer,2013,，,4(4):440448.,（,%,）,III,期临床研究中，试验组鳞癌患者,129,例,(,占试验组总患者的,40.1%),NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR王金万，孙燕等，中国肺,NP+,恩度,III,期研究肺鳞癌亚组,TTP,肿瘤无进展率,3.45m,6.45m,NP+,恩度,NP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer,2013,，,4(4):440448.,NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP肿瘤无进展率3.45m,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期,NSCLC,FAS,集（,2717,例）,临床分期,a,：,145,例,(5.34%),b,：,674,例,(24.81%),：,1898,例,(69.86%),均为不能,/,不愿手术或放疗患者,联合用药,NP,：,34.06%,GP,：,35.82%,DP,：,16.18%,TP,：,12.40%,病理类型,鳞癌,841(30.95%),腺癌,1669(61.43%),其他,207(7.62%),主要终点,:,安全性、,OS,、,TTP,次要终点：,RR,、,CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度,IV,期临床研究设计,开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集（271,恩度,IV,期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效,ORR,CBR,36.0%,83.3%,恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效ORRCBR36.0%,肺鳞癌一线,(95%CI),TTP,8.16,7.34,，,9,.32,MST,16.89,14.24,18.66,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度,IV,期试验：肺鳞癌一线,TTP,肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1,扩增者,AZD4547,、,Dovitinib:,疗效欠佳而提前终止,FP1039/GSK3052230,：目前数据有限,PI3K,改变者,BKM120,、,Pictilisib,的,II,期,:,阴性,PDGFR,抑制剂：,Motesanib