药物动力学在临床药学中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物动力学在临床药学中的应用,56、极端的法规，就是极端的不公。西塞罗,57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。毕达哥拉斯,58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。格老秀斯,59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。洛克,60、人民的幸福是至高无个的法。西塞罗,药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用56、极端的法规，就是极端的不公。西塞罗,57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。毕达哥拉斯,58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。格老秀斯,59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。洛克,60、人民的幸福是至高无个的法。西塞罗第十三章药物动力学在临床药学中的应用第一节 临床最佳给药方案临床给药方案：指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药剂量和疗程等。,临床最佳给药方案：根据临床个体病人具有的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药方案。,目前，多媒体技术愈加普遍使用，高校课堂中必不可少，随着长时间的使用与推广，劣势逐渐显露。同时传统教学模式与之互补存在的优势也展现出来。如何将新旧两种教学手段有机整合，成为各大高校深入关注、研究的重点话题。,一、传统教学手段的优缺点,曾有人提及：“形象具体并不一定全部作为教学课堂的优势之处，往往抽象的东西才是整个教学过程的核心内容。”高校传统的教学模式将其发挥得淋漓尽致：它仅仅凭借语言，将教学信息传达给学生，从而提高学生自身抽象的思维动脑能力水平，接着学生经过语言教学后接受有用的信息内容，用耳听，用眼看，使得教学内容与目标配合得更加灵活、默契。再加上教师多年的教学经验，可以熟练地应用教学资源和备课资料，同时也突显出传统教学模式的自身优点。,另一方面，传统教学手段对学生也有一定的熏陶作用，潜移默化中提高课堂效率。举例来说，优美整齐的板书，在一定程度上不仅吸引学生的课堂注意力，还能让他们享受美感；再加上，高校教师的每一处眼神、表情以及手势等无声细节性语言都能指引学生，给予一定量的课堂信息，进一步激发学生深入课堂的动机，使学生学习思路更加顺畅，促进师生情感间的交流互动，构建良好的现场教学环境。,理所当然地，传统教学手段亦存有明显的不足之处：,1.效率不够高。使用传统的课堂教学手段，在板书的时候耗费过多时间，学生所面临的难题就是不能透彻地理解老师讲解的课程内容，在一定程度上浪费了有用的教学资源，尤其针对课后习题来说，这一问题更为突显。,2.复述原本就存在一定的不足之处。在传统的课堂教学模式里，我们可以发现，如果讲到老师必须重点强调的内容时，只能重新在黑板上再写一遍出来；有时候讲课内容需要与前面内容相呼应时，就需要再去翻找之前的教学内容，很多老师由于自身记忆深刻直接口头复述，但对于学生来说，大多数都跟不上老师回忆内容的思维速度。,3.存在课堂笔误，可能误导学生。就算是经验丰富的资深老师在讲课过程中，笔误也是不可避免的，但是有可能因为小小的笔误而引起很严重的后果，甚至可能耽误学生的整个高中课程学习生涯。,二、多媒体教学技术的优缺点,多媒体教学的最大优点就是使抽象具体化，让学生更深入地理解那些原本使用传统教学手段所不能或难以表达清楚的教学内容和抽象的教学信息，让其更加直观、具体、简单。在一定程度上可有效提高学生自主学习课程的积极性及动脑能力。大幅度扩充课堂整体信息量，使教学效率提高至最大化。,但有利必有弊，多媒体技术教学过程中也存在有各样的不足之处，首先整体教学内容过于深奥，教学节奏快速，若是依赖多媒体技术过度的话，在一定程度上就会削弱学生学习课程、探索知识的自主性，从而使得课堂教学过程中，老师的主导性及以学生为核心的教学模式不能完全发挥出来。其次过度依赖所谓的多媒体技术教学方案，肯定会阻碍师生间流畅的交流沟通，在一定程度上造成情感流失。,三、探讨多媒体教学技术与传统教学手段两者的优化整合策略,课堂教学本来就是一门深奥难解的艺术。在其中老师占有主导性的作用，地位一直不可撼动。两种教学模式，不管哪种就只有一个目的，就是高效的教学成果。,若学生想要将课本中的知识变为自己的财富，所使用的多媒体技术肯定不能摈弃原本的传统教学，而是在其基础上加以创新、发展。使课堂知识难度降低，变得更加直观简单，更加生动具体，方便理解。在一定程度上强化师生间的互动交流力度，激发学生学习的自主性及创造精神，调动学生学习的激情。多媒体技术只是一种现代化先进的教学辅助工具而已，并不能代表教学的全部。老师自身教学主导性是不可动摇的。由此可知，应该将这两种教学手段有机优化整合，采取取长补短的教学方案，尽可能地达到教学最高水平。,首先，从教学思想这一方面来说，我们可以有效地将这两新旧教学手段进行优化结合，在使用多媒体教学过程中，老师会产生过度依赖多媒体课件的心理，因此，在课程教学时必须要避免对多媒体技术的过度依赖，千万不可生搬硬套。必须将教学课件当成备案的电子资料，课堂上完全熟悉教材重点，尽可能地扩充课外知识，将所有内容都熟记于心。总而言之，老师必须能控制多媒体技术，而不是被多媒体技术牵引着教学。在传统教学模式中，应因材施教，帮助学生温习，启迪学生思考，将这些教学理念融入于多媒体技术教学中，增加师生间交流沟通的机会平台。应该以教师教学作为课程核心，多媒体课件作为辅助性技术来实现教学目标。同时，在整个教学过程中，也需要突出学生的主体性，由老师主导提出问题所在，由学生在课堂中找到正确的答案，享受探索知识的过程，而不是一味地被迫接受老师强塞的知识内容。只有做好这些方面，才能使得教学水平更高，提升地更快。,再者，依照教学内容对象的不同，以及多媒体技术及传统教学两者各自的优缺点和课程原本的特点属性，选择最合适的教学手段。举例来说，针对那些文科艺术类型的课程，需要配备图形、视频、声音的，要么直接观看实物风景，要么利用多媒体技术进行课堂演示。使学生身临其境，将色彩、画面感呈现在每一位学生面前，老师课堂上抽象的讲解是达不到理想教学成效的，必须经过多次的多媒体视频画面赏析，尽可能地将所需强调的课程重点思想及难点内容剖析透彻。当然，在课堂上，学生的注意力不可能只在精美的图画、视频上，必须要注意老师课堂上每一句教学重点、考点，注意板书内容，记录其精华内容。而那些需要较强逻辑推理思维方面的教学科目，因为思维节奏紧凑，且要有步骤地推想探索，就要求老师在传统教学手段的基础上可以清晰地将推导方程式写出来，把那些抽象、不具体的课程知识重点书面化，精准地呈现在板书上，让学生能够理解更加透彻，由此可见，这种类型的课程其实并不适用于多媒体技术教学，虽实用性不足，但仍然可以利用画面、声音等来激发学生在课堂上的积极性。换句话说，根据各类型的课程教学内容选择性地采取某一种教学手段为主，而另一种教学手段为辅，两者互补结合，才会最大幅度地提升教学质量水准。,四、结语,综上所述，多媒体网络教学技术和高校传统教学方案可谓是各有所长，两者间可以算是完美互补关联。只要是多媒体教学手段所不擅长的地方，传统教学在这方面的优势就会突出，相反，传统教学手段不擅长的地方，多媒体技术必将补上空缺。由此可知，两者是缺一不可的，只有两者有机结合互补，在一定程度上才能提升教学质量。,【,很多学生怕写作文,不是面对作文题目无从下笔,就是写出的作文内容空洞、言之无物;不是作文题材雷同甚至千篇一律,就是平铺直叙,像记流水账。总之,作文教学是语文教学中的难点重点。如何激发学生的写作兴趣,切实提高学生的作文能力,一直是困扰广大语文教师的一大难题。针对初中作文教学的现状,我进行了大胆的尝试和探索,收到了明显的效果。作文如同种庄稼,要想提高学生的作文水平,教师不能拔苗助长,必须循序渐进,按步骤由易而难、由浅入深。所谓“渐进曲”,就是把作文教学分成随笔、小作文和大作文三个部分,各部分进行不同侧重点的练习。我还将优秀的文章推荐到学校广播站、报纸、杂志等媒体,鼓励学生参加中学生作文比赛,师生共同体验成功的喜悦。看着学生的一篇篇习作变成了铅字的文章,我无比自豪。,一、随笔立足写,初中生的写作水平要有提高,必须敢于去写,首先要解放思想,进行一种不打分的宽松练习。随笔就是这种练习的最好方法。学生每天花上十多分钟,写一段不拘一格的文字,实在写不出可以抄一段自己欣赏的文字。教师要不断引导鼓励学生,让他们把每天的随笔形成一种习惯,培养起一种兴趣,这样能使学生写作水平逐渐提高。,学生的思想问题解决了,接着要考虑的是写什么。要有话可说,有事可写,就要引导学生学会观察,身边发生的一切事物都可以成为叙述的对象,如看一次电影或电视,读一本有趣的书,得到一份自己喜欢的礼物,买到一件自己喜欢的物品留心自己身边人的举动,描摹他人的各自个性,等等,一切生活皆可入文。处处留心皆学问。有一次我让学生以“路途见闻”为题用十分钟写一篇随笔,检查时我发觉很多学生写出了一些令人惊讶的生活发现。一学生写道:听说大街要改造,今天走在这街上别有一番滋味在心头,一是早知要如此,当初为何不一步到位;二是扩建后的大街不知美丽到何种程度;三是如此大的工程,涉及这么广的范围,会出现什么麻烦信手写来头头是道。由此可见,学生只要做生活的有心人,身边就会有取之不尽的习作材料。,常听一些学生说:有些事情我也曾见过,听说过,甚至亲身经历过,但最主要的原因是缺乏认真的观察和仔细的研究。鲁迅先生说,要“留心每种事情,多看看”。这里的“留心”、“多看看”就是留心和研究生活,善于从生活中发现新事物。有一位学生写了一篇题为“小小竹叶船”的文章:,假日里,我和朋友去郊游,我们被山涧中汩汩奔流的泉水吸引住了,一个个欢呼雀跃。我童心大发,摘几片竹叶做成一只玲珑剔透的小船,放在水上。小船顺流而下,越过了几个陡坡,绕过了许多弯口,但在一片水势较缓的地方,它停了下来,绕着一块突出的石头旋转着、徘徊着,久久不肯离去。我以为它要搁浅了、停滞了,可是它终于又恋恋不舍地离开了,扯着它的小帆向前冲去。它又停留了好几个地方,但每次都和第一次一样,抛开了它的眷恋,继续向前航行。小船碧绿的身影在我的视野里渐渐消失,我还望着远去的水流,默默地为它祈祷,愿它能到达其所及的彼岸。,我猛然领悟了这小小竹叶船的启示:不迷恋于一时的成功而在原地徘徊。是的,完成一个阶段的历程,距离应当到达的胜利彼岸也许还很远很远,我们必须不懈地寻求,探路前行,我将这篇文章在班上范读之后,学生欣喜异常,流露出一种茅塞顿开之情。原来如此。每天十多分钟写一段话,所写的内容尽管有限,但持之以恒,可使学生完成一个敢写有写能写的过程,同时也为完整的作文积累起丰富的素材。,二、小作文追求实,常听到同事感叹:学生的作文存有一种假、大、空的现象。写议论文,列举的事例大多是名人轶事或伟大人物的言行;写记叙文,往往想方设法去编大事件;写说明文,极力追求事物的完美,这样的作文让人看了的确不是滋味。针对这样的情况,对每周一作的小作文,我提出了以下要求。,1.着眼于现实,写身边的事。,很多学生认为,现在的学生生活面太窄,整天是家庭学校两点一线。读书吃饭睡觉三位一体,生活平平淡淡,接触的尽是日常小事,既没有惊心动魄的场面,又没有许多曲折离奇的情节,这些材料都不典型。其实,许多生活小事只要精心选择,写到文章中去,它便会像金子一样耀眼。比如朱自清的背影,就选材来说,也不过是摄取自己与父亲在南京车站离别时的情景,但那真挚的父子之情给读者留下了难以磨灭的印象。所以说,只要留心我们身边的人和事,就会发现很多闪光点,这样实实在在的事能给人一种清新爽朗之感。,2.用真情,讲实话。,文贵有“情”,这情是自己真实的思想感情,是发自肺腑的切身感受。有一位寄宿生在作文中记叙了这样一件事:一个星期天学校放假,由于家中有事,当天没有返校。星期一早上,父亲一大早就起床,冒着蒙蒙细雨骑车十多公里将他准时送到学校,然后父亲还将赶回去上班。在父亲将匆匆离去的时候,他对父亲说:爸爸,雨天路滑,小心点他将这篇作文在班上宣读时,许多同学感同身受,眼中噙满泪花。,3.学会以小见大的手法。,教师辅导学生作文,特别是小作文,不能忽视引导学生学会从小中见大,从平凡中发掘不平凡。一次语文课上,我让学生列举班上的一些小事:好的、坏的一概不论,只管提来。对此学生的发言很踊跃。有学生说:自行车管理员工作负责,终年如一日,使班上的自行车管理在校评比中名列前茅;有学生说:某同学坚持自觉打扫教室,从不声张;有学生说:自习课总有几个人讲话声音太大,影响他人而对这些事情,我让学生考虑,透过这些事情的表面,想想实质,由此就引出了雷锋精神,乐于助人,个人与集体,责任心,集体荣誉感,等等。所以说,凡事三思,收益匪浅,小中见大,就会更上一层楼。,三、大作文讲究格,不同文体有不同文体的格。议论文的基本格是起承转合;读后感的基本格是引议联结;记叙文的基本格是起因、发展、高潮和结局;说明文的基本格是抓特征,按次序。其他文体也都有各自的基本格,在使学生掌握基本格的基础上,再从拟题、章法、语体三方面进行格的强化训练。,1.因文设题,解题。,标题因文而异。我们常说题目是文章的眼睛,那么透过这一“眼睛”,我们要能一眼就看到文章的体裁,这要做到因文设题。记叙文标题大多着眼于人物、事件、环境,用形象思维;议论文标题着眼于论题、论点、论据,用逻辑思维。诚如是,标题才会具有鲜明的文体特色,给人以鲜明的第一印象。所谓因文解题,就是根据文体要求去识题辨题,记叙文重“记”,议论文重“议”,说明文重“说”。,2.因文变法。,章法是指文章的谋篇布局,就是组织安排结构层次的法则。不同的文体表达主题的方法不一样,它要求采用的章法自然也不一样。议论文要求以立论鲜明、论证严密的章法去突出中心;记叙文要求以构思新颖、剪裁精当的章法表现主题;而说明文则要求以层次分明、条分缕析的章法说明事物。正因为文体决定章法,所以通过章法训练,强化学生的文体意识,可提高学生因文变法的能力。,3.因文用语。,语体因文体而异。议论文以议论为主,要求用语鲜明精当,力透纸背;记叙文以叙述为主,要求用语具体形象,生动感人;说明文以说明为主,要求用语准确简明,语序分明。语体训练就是培养学生根据不同文体变换语体,使语言表达切合文体要求。,随笔、小作文、大作文三位一体,三者有机结合,循序渐进。实践证明,这一思路对培养学生的习作兴趣,增强写作能力,提高写作水平有显著的效果。,作文教学是一个复杂的过程,在这个过程中我们不能急于求成。为此我将初中三年作为时间上的点线,分段实施。第一年重在打基础:从这个意义上讲,对随笔要求只是去写,先动起笔来;小作文需学会观察和综合;大作文先弄懂各类文体的格式要求和规范。第二年重在养成习惯:对随笔要求在写了的基础上要尽量写好,趋向言之成文;小作文讲究自然;大作文则要求根据格式要求写像,不走样。第三年开始寻求突破:随笔要写精;小作文有创新;大作文要规范通畅。,第二节 个体化给药方案,一、根据群体平均动力学参数设计给药方案,（一）根据半衰期设计给药方案,根据t,1/2,设计临床给药方案大致分为以下三种类型,按t,1/2,给药,(=t,1/2,) ：对于,中速处置类药物,(t,1/2,=48h范围)，为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t,1/2,给药(=t,1/2,)，首次给以负荷剂量的给药方案。,t,1/2,较短的药物,：对于t,1/2,很短的药物(如,超速处置药物,t,1/2,1h和,快速处置药物,t,1/2,在14h)，根据药物治疗窗的大小，选择给药方案：,若,治疗窗较宽,的药物，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G，t,1/2,=0.75h，其中毒浓度比有效浓度大100倍，给药间隔可延长。,若,治疗窗较窄,的药物，可采用静脉滴注给药方案，给药速度为k,0,=C,ss,kV，或在一天内多次给药，否则剂量增加，使毒性增加。,t,1/2,特别长的药物,：对于t,1/2,较长的药物(如,慢或极慢处置类药物,t,1/2,8h)，若按t,1/2,给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。,洋地黄毒苷，t,1/2,=9d，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，应将总剂量分次服用，一天一次比较安全。,对于,非线性药物,动力学特性的药物，t,1/2,随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系。为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义,对于,肾功能减退,患者，t,1/2,随患者肾功能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者t,1/2,变化来调整给药方案。,（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案,以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标,其中k，V或Cl，F是恒定的，可通过调节X,0,或以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的,例题,妥布霉素要求平均稳态血药浓度为2.5g/ml，F1，t,1/2,=2.15h，V=26.81L，设8h，问剂量为多少？,解：,(三)根据稳态血药浓度波动设计给药方案,1、,药物治疗指数,药物治疗指数(,therapeutic index,TI)系指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性和有效性。,MTC为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度。,单室模型多剂量静脉注射给药：,则允许最大给药周期,或,对于,治疗指数小,的药物，临床多采用静脉滴注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢， 与 比值小，即使剂量增大，给药周期延长，仍可保持 与 的比值小于TI 。,对于,治疗指数较大,、血药浓度或组织浓度允许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度设计给药方案安全且方便。,2、重复静脉注射给药方案设计,单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓度的函数关系式为：,t = 0 时,t =时,例题,已知某药k0.55h,-1,，V1.5L/kg，现有某体重40kg患者，需多次静脉注射给药，欲使该药最低稳态血药浓度为12g/L，最高稳态血药浓度为25g/L，请计算给药间隔时间。,例题,某抗生素t,1/2,3h，V200ml/kg，其治疗有效浓度范围为515g/ml，当血药浓度大于20g/ml可观察到毒副作用，现多次静脉注射，使其血药浓度保持在515g/ml，给药方案如何制订？,解：求,求X,0,检查给药方案设计结果,3、血管外重复给药方案设计,例题,已知某药物的生物半衰期为7 h，临床要求稳态最大血药浓度不超过30 g,ml,-1,，稳态最小血药浓度不小于15 g,ml,-1,，该药口服后达峰浓度的时间为2 h，若每次口服0.25 g的片剂，试计算合适的给药间隔时间。,4、静脉滴注给药方案设计,对于t,1/2,短/治疗指数小的药物，为避免频繁用药的麻烦和减少血药浓度的波动性，临床多采用静脉滴注给药方案。,单室模型静脉滴注给药，稳态血药浓度,双室模型静脉滴注给药稳态血药浓度,某患者体重50 kg，静脉滴注庆大霉素，滴速k,0,=115.38 mg,h,-1,，滴注时间为2.08 h。已知庆大霉素表观分布容积V=0.25 L,kg,-1,，消除速率常数k=0.347 h,-1,，最适血药浓度为48 g,ml,-1,，问k,0,是否合适？若不合适，应做如何调整？,例题,给药方案调整，以最适血药浓度的上下限分别作为稳态血药浓度 ，求算滴速k,0,，得,滴注2.08 h后的血药浓度为：,k,0,=40.3470.2550=17.35 mg,h,-1,k,0,=80.3470.2550=34.7 mg,h,-1,因此，调整后的滴速k,0,应介于17.35 mg,h,-1,34.7 mg,h,-1,之间。,该浓度已超出最适血药浓度范围48 g/ml，由此可判断滴速k,0,=115.38 mg,h,-1,的给药方案不合适。,为了尽快达到有效治疗浓度，临床给药方案设计时，常采用在静脉滴注开始时静脉注射一个,负荷剂量,，使血药浓度立即达到有效治疗浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。静脉滴注与静脉注射同时给药时，血药浓度与时间的关系式为：,用利多卡因治疗心律失常的患者，已知该患者的体重为75 kg，药物的表观分布容积V=1.7 L,kg,-1,，消除速率常数k=0.46 h,-1,，希望治疗一开始便达到2 g,ml,-1,的治疗浓度，应如何给药？,例题,当t=0时，X,0,=C,0,V=21.775=255 mg,当t时，e,-kt,0,k,0,=C,ss,kV=20.461.775=117.3 mg,h,-1,因此，给药方案应是静注负荷剂量255 mg的同时以117.3 mg,h,-1,静滴维持。,对于生物半衰期较长的药物，如果按间隔t,1/2,重复给药，则血药浓度波动性较大；如果静脉滴注给药，则达稳态所需要的时间较长。因此，对于这类药物临床用药时，可先静脉注射一个负荷剂量，使之立即产生治疗作用，一段时间后再静脉滴注给药维持有效血药浓度水平，这种给药方案的,血药浓度-时间关系式为：,已知某药物的半衰期t,1/2,为55 h，表观分布容积V为60 L，有效治疗血药浓度为0.52.5 mg,L,-1,，患者首先静脉注射给药10 mg，0.5 h后以10 mg,h,-1,速率静脉滴注给药，问静滴3 h血药浓度是否还在治疗范围内？,例 题,根据临床用药需要，采用间歇静脉滴注给药方案。在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床需要间歇给药。其间隔时间与滴注速度k,0,可按下式计算：,已知某药的生物半衰期t,1/2,为2.15 h，表观分布容积V为17.6 L，临床治疗时给患者在0.5 h内快速滴注80 mg药物，欲维持有效治疗浓度1.48.0 mg,L,-1,范围内，请设计最佳给药间隔时间与静脉滴注速度k,0,。,例 题,二、婴儿与老人的给药方案,（一）婴儿给药方案,婴儿（2岁以下）与成人药物动力学与药理方面存在区别，特别是身体组成及肝肾功能成熟程度不同，因此对婴儿的给药方案与成人不同，应特别注意。,例题,成人青霉素G t,1/2,=0.5h，新生儿为3.2h，若青霉素G成人的剂量为4mg/kg，给药间隔4h，体重5kg的新生儿给药方案如何制订？,解：若保持给药剂量不变，平均稳态血药浓度成人与新生儿相等，分布容积相同，设新生儿给药间隔时间为,2,故新生儿给药方案为每24h给药20mg，或每12h给药10mg,（二）老年人给药方案,老年人脂肪组织增加，代谢过程减慢，故脂溶性药物分布容积发生变化。药物血浆蛋白结合减少，游离药物浓度增加,例题： 年轻人卡那霉素t,1/2,107min, 7090岁老人t,1/2,282min，若年轻人剂量为15 mg/kgd，分2次给药，假定老年人表观分布容积不变，75岁的老年人剂量为多少？,解：为了维持年轻人与老年人体内预期的平均稳态血药浓度相同，给药间隔不变，设老年人剂量为X,02,第三节 治疗药物监测,一、治疗药物监测,(therapeutic drug monitoring, TDM),在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，,通过对患者血液或其他体液中药物浓度的检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果。同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。,二、血药浓度与给药方案个体化,对大多数药物来说，药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比,直接测定药物受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度,多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上,给药方案个体化程序如下：,明确诊断,选择药物及给药途径,给药,确定给药方案,测定血药浓度,观察疗效,数据处理，求出药动学参数必要时，根据新的参数重新确定给药方案,三、,TDM的适用范围,药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在g/ml、ngm1的水平。TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱，而滥用TDM将无疑会造成不必,要的浪费。,一般来说，临床需要进行血药浓度监测的药物应该符合以下基本条件：,血药浓度与药理效应之间有明确的量效关系。,临床上缺少即时的、易观察的、量化的疗效指标。,有效血药浓度范围窄，治疗指数低的药物：如洋地黄毒苷、CsA等,个体差异大的药物：同一剂量出现较大的血药浓度变化，如三环类抗抑郁药,具有非线性药动学药物：如苯妥英钠，茶碱,肝、肾、心及胃肠功能损害：肝肾功能不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基苷类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全者口服药物,一般下列情况需要进行血药浓度监测：,治疗作用与毒性反应难以区分：如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。,长期用药者：长期服药的患者可能会引发顺应性差的问题；由于各种生理、病理因素的改变使血药浓度监测重新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢酶活性改变情况。,合并用药：药物合并使用产生相互作用可导致药物代谢动力学特征改变,。,四、TDM的临床意义,TDM对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性具有重要意义。,协助临床实现个体化给药,TDM,指导联合用药,药物中毒的预防和诊断,临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,一男性患者，70岁，因慢性支气管炎、哮喘入院。医嘱为氨茶碱每次0.1 g，2次/日，血茶碱浓度6.3 g,ml,-1,，病情略见好转。后加量为每次0.1 g，3次/日，血药浓度14.5 g,ml,-1,，患者出现头疼、手震颤、呕吐等中毒症状，渐进入昏迷。经停药抢救，患者转危为安。后氨茶碱维持量改为每次0.1 g，2次/日，患者病情好转出院。此患者由于年老体衰对茶碱反应敏感，耐受差，中毒阈值较低，14.5 g,ml,-1,的血药浓度导致其茶碱中毒。因此茶碱临床用药时应对患者的年龄因素加以考虑。,1、结合患者生理因素进行血药浓度监测的结果解释和给药调整。,一女性患者，25岁，因癫痫强直阵挛发作入院治疗。医嘱为负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg和口服维持剂量250 mg,d,-1,。TDM结果显示苯妥英钠血药浓度是14 g,ml,-1,，未达到治疗浓度范围，升高剂量到400 mg,d,-1,，患者出现痉挛类似癫痫发作的症状。再次进行血药浓度监测，测得血药浓度为42 g,ml,-1,，处于治疗浓度范围的低端，医生认为癫痫未得到有效控制应该加量。而临床药师查得患者的血清蛋白为2.0 g,L,-1,，远低于正常范围3448g,L,-1,，表明患者有低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离药物浓度。结果为19.6 g,ml,-1,，大大高于游离苯妥英钠治疗浓度范围，因此说服医生降低口服剂量。其后，患者症状消失，表明这种癫痫发作样症状，是由苯妥英钠的毒性而非剂量不足引起。充分利用临床检验结果有利于作出正确的用药选择。,2、血药浓度监测结果的解释和给药调整应结合患者病理因素，注重临床检验结果的利用。,某患者，男性，54岁，有吸烟嗜好，患喘息型支气管炎，阻塞性肺气肿，肺心病，病程15年，间断服用氨茶碱。本次入院后临床给氨茶碱0.1 g，每日3次口服。经检测，氨茶碱血药浓度为9.9 g,ml,-1,，在有效血药浓度的低限，哮喘症状未控制。改氨茶碱为0.2 g，每日3次，再次监测，氨茶碱血药浓度结果为29.9 g,ml,-1,，未出现中毒症状，哮喘症状控制良好。按常规氨茶碱有效血药浓度范围定为1020 g,ml,-1,，该患者对氨茶碱的耐受性可能与长期吸烟和长期服用氨茶碱有关。,3、结合患者的个体特征进行结果解释和给药调整,TDM指导联合用药,具有CYP3A酶活性诱导作用的药物可以加快环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度；而具有CYP3A酶抑制作用的药物则可减慢环孢素的代谢，提高环孢素的血药浓度。,男性患者，53岁，肾移植术后6个月，测环孢素谷浓度270 ng,ml,-1,，因术后并发尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2 g，每日两次。一周后测得环孢素谷浓度760 ng,ml,-1,。通过及时调整环孢素的剂量，使其血药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。,药物中毒的预防和诊断,某患者，女，,14,岁，因结核性脑膜炎后遗症，,3,年来持续服用苯妥英钠,0.1g,，每日,3,次。来院就诊时呈醉汉状步态，双手有意向性震颤，自感视物模糊，有复视现象。经血药浓度监测，苯妥英钠血药浓度为,57.4 g,ml,-1,，确定为苯妥英钠中毒反应。马上停用苯妥英钠后，隔,3,天再次监测血药浓度为,15 g,ml,-1,，患者中毒症状缓解。苯妥英钠是临床常规监测品种，应定期监测血药浓度，则可防止中毒反应的发生。,临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段,患者，女性，36岁，患风湿性心脏病，心律失常，心衰,度。院外按维持剂量服用地高辛0.25 mg，每日1次，45天。入院后，临床症状未控制，医师不能确定是用药剂量不足，还是地高辛中毒反应。取血送检，监测结果为2.96,n,g,ml,-1,，判定为地高辛过量中毒。立即停药并隔3天进行血药浓度监测，两次监测结果分别为1.6,n,g,ml,-1,、0.45,n,g,ml,-1,，此时患者中毒症状也随之消失。提示临床可恢复用药，按一点法先给地高辛0.125 mg，每日1次，作为试用剂量，2天后监测血药浓度，结果为1.4,n,g,ml,-1,，患者心衰得到控制。,第四节 肾功能衰竭患者给药方案设计,肾衰病人药物消除能力降低，即k变小，t,1/2,延长，若采用常规治疗方法易产生中毒。,故对于肾毒性较大或主要经肾排泄的药物，给药剂量或给药间隔应作适当调整。,一、根据消除速度常数与清除率调节剂量,药物的肾脏排泄率最主要的指标是肾小球滤过率（GFR）。临床常以肌酐清除率（CL,cr,）作为肾小球滤过率的指标。根据标准体重，正常的CL,cr,处于100120ml,min,-1,。,一般情况下，药物的肾清除率CL,r,与CL,cr,成正比，如果药物假定均为肾脏排泄，此时又可以根据CL,cr,值来估算药物的消除半衰期k。,肾功能不全病人剂量调节的一般方法是希望达到平均稳态血药浓度，即：,设,V,与肾功能减退无关，即,V,正,V,病,，F均相同，则,例：病人甲，30岁，患细菌性脑膜炎住院，体重60 kg。其肌酐清除率为正常成人的20%，肌酐清除率正常时的庆大霉素给药方案为每次80 mg肌肉注射，每8小时给药1次，请为该患者制定相应的庆大霉素给药方案。,只调整剂量：调整剂量=正常剂量20%；即16 mg每8 h给药1次；,只调整给药的间隔而给药剂量不变：给药时间间隔=5通常间隔时间，给药时间延长5倍，即每40 h按照80 mg的剂量给药一次；,既适当调整剂量，同时又调整给药间隔：如32 mg，每16 h给药一次。,二、Wagner法,瓦格纳（Wagner）通过大量统计学研究，建立了一种肾功能不全患者肌酐清除率和药物一级消除常数之间的线性关系。这个方法最大的特点就是能够直接利用患者的肌酐清除率去推算药物的消除常数，并且不需要已知原形药物的肾排泄分数。,肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间具有线性关系。,k = a + b Cl,cr,其中 k为患者的消除速度常数， a为该药物的非肾消除速度常数， b 为比例常数，Cl,cr,为患者的肌酐清除率。,例题：,庆大霉素常用剂量为 80 mg, 给药间隔为8小时，若测得患者Cl,cr,为40 ml/min时，如何调整该患者的给药剂量。（已知庆大霉素 a = 2, b = 0.28, k = 30 h,-1,）,解： k,病, 2 0.2840 = 13.2 h,-1,X,0(r),(k,r,/ k ) X,0,= (13.2/30) 80,35.2 mg,给药剂量应调整为每8 小时给药32.5 mg。,(r),= k/k,(r),（30/13.2）8 18.2 h,或调整为每18.2小时给药80 mg。,但应继续考察峰谷浓度是否在治疗窗内。,三、稳态一点法（Ritschel 一点法）,特点：给患者一个试验剂量，多次给药，当血药浓度达稳态后，在下一次给药前，抽取一个血样，测得血药浓度，根据所要达到的稳态血药浓度求出所需调节的剂量。,例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 h一次，每次 100 mg，两天后测得血药浓度为 4.2 g/ml ，请调整剂量（已知茶碱的半衰期为 7.7 h， MEC为 8 g/ml ）,解：,茶碱的半衰期为 7.7 h，两天后已达稳态,C,调,=8 g/ml, X,试,=100 mg,C,试,= 4.2 g/ml，,则X,调,=100,8/4.2 = 190 mg 病人可改为每 8 h 服药一次，每次 200 mg,四、重复一点法,重复一点法只需采血两次，即可求算出k, 从而进一步进行给药方案设计,具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算k。,其中C,1,和C,2,分别为第一次和第二次所测血药浓度值，,为给药间隔时间,例题,给一病人静注某药物试验剂量 100 mg, 6 h后采血，然后立即给予第二次剂量100 mg。同样，在第二次给药后 6 h采第二个血样。测得C,1,和C,2,分别为1.65 g/ml和 2.5 g/ml，求k,解：已知C,1,=1.65 g/ml，C,2,=2.5 g/ml，=6 h，得,因此，病人的清除速率常数是0.11 h,-1,。,五、肾功能不全患者的临床用药原则,熟悉药物的药物动力学特点，尤其关注药物的肾排泄和可能引起的肾毒性。一般认为，药物肾清除不到总清除率的30%，不需调整给药方案，除安全范围特别窄的药物如氨基糖苷类；,正确判断肾功能损害程度；,尽量选用以肝代谢为主的药物，避免或减少使用肾毒性大的药物；,使用对肾功能不全患者的推荐剂量方案，并根据患者临床治疗情况，调整给药方案，必要时通过血药浓度监测，设计个体化给药方案。,第五节 肝功能改变患者给药剂量调整,一、肝功能改变对药物动力学的影响,肝脏是药物生物转化的主要部位,肝脏疾病时胆汁排泄、肝血流量和血浆蛋白结合率等均发生改变，从而引起药物的体内过程不同程度的改变。,由于肝脏具有相当大的代偿能力，因此仅在肝功能严重受损时才发生药物动力学的明显改变。,肝功能引起药物动力学改变的因素：,肝脏自身代谢和消除能力下降；,肝病时蛋白质合成数量和质量发生改变，使药物与血浆蛋白结合率降低；,肝硬化大量腹水时细胞外液量增加，亲水性药物的分布容积增大；,首过效应降低和生物利用度增加；,CYP含量和活性下降。,二、肝功能改变时患者剂量的调整,肝功能改变对临床药物代谢动力学的影响而调整给药方案远比根据肾脏疾病调整给药方案复杂，临床上常将黄疸值（血清胆红素测定）和转氨酶值的改变作为药物损害肝功能的部分指标，再结合病人的具体情况，依靠临床用药经验对给药方案进行调整。,26,、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。,卢梭,27,、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。,罗曼,罗兰,28,、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。,孔子,29,、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。,达,芬奇,30,、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。,叔本华,谢谢！,65,