人类朊蛋白疾病医学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,人类朊蛋白疾病,人类朊蛋白疾病为人类所患的可传递性海绵性脑病,(,transmissible spongiform,Encephalopathies，TSEs)，,包括:,库鲁(,Kuru),病、,散发型,Creutzfeldt-Jakob,病(,sCJD)、,家族性,Creutzfeldt-Jakob,病(,fCJD)、,医源性,Creutzfeldt-Jakob,病(,iCJD)、,Gemtmann-Straussler-Scheinker,病(,GSS)、,致死性失眠(,FatM Insomnia，,兀)，以,新型变异型,Creutzfeldt-Jakob,病(,nvCJD or vCJD),1 朊蛋白概述,人类朊蛋白病的病原是一种抵抗蛋白酶消化的蛋白，这种蛋白被,Prusiner,命名为朊蛋白(,pfion protein，PrP)，,意指是一种具有蛋白特性的传染源。,PrP,是由宿主染色体基因正常编码的一种蛋白，具有两种表现型：非病原型(细胞型)朊蛋白(,PrPc),及病原型(异常型)朊蛋白(,PrPsc),它们具有相同的氨基酸序列，但生物化学特性完全不同，从,PrPc,转变为,PrPsc,包括人类朊蛋白基因的一系列突变过程，最初的突变局限于一个神经元，一旦一个传染单位产生后，,PrPsc,与,PrPc,通过蛋白问相互作用，以,PrPsc,为模板，转化成一种新的分子形式。,神经元中含有最高浓度的,PrP,，在其他外周组织包括肺、肾脏、前列腺、白细胞、血小板中也检测到少量低浓度的,PrP，,最近的免疫组化研究证明，在神经肌肉接头处有朊蛋白的存在，并发现,PrP,可自中枢向外周的轴索转运。,PrPc,的正常生理功能尚不明了，但已有初步的证据表明它在突触信号转导和铜离子的结合中起到一定作用。,朊蛋白病的特点,该类疾病既是传染病，也是遗传病，还可以是个案病例。,PrPsc,作为致病因子，可经口或多种医疗操作等途径进行传播，经上述可能的发病机制而致病。,朊蛋白病可跨种属屏障传播。朊蛋白病在不同种属问进行传播比较困难，所需致病因子量大，潜伏期较长，这种现象称为种属屏障。但朊蛋白病可跨种属屏障传播，如疯牛病可从牛传染给人，使人患疯牛病。,朊蛋白病的致病因子,PrPsc,的扩增与分子生物学的中心法则相抵触。,PrPsc,不含核酸，它通过与,PrPc,相互作用，诱导后者变构而转变成,PrPsc，,从而实现自身增殖，其增殖过程不涉及核酸复制，与中心法则明显相左。,PrPsc,蛋白质折叠不遵循经典,Anfinsen,原理。,在病变的脑组织中不出现伴随的免疫斗士白细胞，免疫系统不能识别具有相同序列但构象不同的两种朊蛋白,。,PrP,的发病率较低，全世界范围内大约每年每百万人中有1人发病，没有明显的性别差异。由于大部分病例疾病的进展较迅速，故年发病率和年死亡率是基本相同的。,人类朊蛋白疾病根据流行病学特点，大体可分为散发性、遗传性及获得性三种类型。,散发性朊蛋白病最为多见，约占总发病率的90，,遗传型朊蛋白病约占9，,获得性朊蛋白病临床发病率低，约为1。,2 流行病学特点,3 散发性朊蛋白病,3.1散发型,Creutzfeldt-Jakob,病,3.1.1临床表现与诊断：,sCJD,是最常见的散发的非家族性的人类朊蛋白疾病，传统意义的,sCJD,临床症状包括早期的精神混乱和进行性的记忆减退，很快进展为合并共济失调的皮质性痴呆、肌阵挛等，脑电图显示典型的周期性同步放电。,sCJD,可括多种神经系统症状和体征，如全身或局部的肌无力、痛性周围神经病、舞蹈样动作、幻觉、皮质盲、原发性语言障碍，核上性眼外肌麻痹、手部失认综合征等，疲劳、头痛、头晕、睡眠障碍、行为异常等症状可加速皮质性痴呆的进展。,在疾病早期，因为共济失调的影响，患者的活动受限，易于跌倒，疾病的中晚期可出现肌阵挛、肌跳，额叶释放征，刺激相关的肌阵挛是疾病中晚期的特征性症状。少数病例可出现幻觉和痫性发作。病程平均为4-5个月，多死于各种并发症。,脑电图通常表现为周期性或假周期性发作的三相波，或慢波背景上出现的,O.52.0Hz,的尖波(,periodic sharp wave complexes，PSWCs)；,但至少30的病例没有这种特征性的表现，异常脑电图的检出有一定的时间窗，在疾病的早期和晚期较难出现，定期的脑电图检查是非常必要的。,脑脊液检查大多正常，可伴有蛋白轻度升高，脑脊液中检测到14.3.3蛋白有助于本病的诊断。,大约10的病例在,MRI,的,T2WI,上基底核区表现为高密度影。,3.1.2,病理变化,sCJD,的主要病理特征为皮质灰质的空泡化，通常被称为海绵样变。光镜下的空泡在电镜中显示为局灶性的轴突和树突肿胀，突触结构的减少，异常膜结构的增加。这种病理改变主要出现于皮质灰质，但也常在皮质下深部白质结构发现病变。,sCJD,的海绵样改变主要位于大脑新皮质、海马下脚、尾状核、壳核、丘脑、小脑皮质的分子层。在,sCJD,及其他的朊蛋白疾病的病灶中常见神经胶质增生，但没有炎性反应。,sCJD,患者的脑组织中很容易检测到抵抗蛋白酶的,PrP，,即,PrPsc，,在使用患者的脑组织进行传递实验时，85的病例可引起非人类灵长动物的感染，几乎所有的病例使接种的转基因小鼠表达人类,PrP。,额叶皮层海绵状改变（苏木精-伊红染色）,大脑皮层细胞,PrP,沉着（,KG,抗体）,Diagnosis of sporadic CJD,c,Awareness of sCJD,c,A rapidly progressive dementia,c,Other early neurological features(especially cerebellar or visual),c,Myoclonus,c,Exclusion of other diagnoses(including other forms of CJD),c,MRI Exclusion of other diagnoses,Findings suggestive of sCJD,c,EEG Periodic discharges,c,CSF Exclusion of other diagnoses(e.g.no pleocytosis),Positive 14-3-3,-PRION DISEASES R S G Knight,R G Will,J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004;,75,3.1.3 诊断,3.2 散发型致死性失眠(,sFI),sFI,的临床及病理表现与家族性致死性失眠相同，但没有家族史及,D178N,突变，在脑组织中检测到与家族致死性失眠(,familial fatal insomina，rri),相同的,PrPSc，,并成功地传递到实验小鼠上，证明了,sFI,的存在。,4 遗传型人类朊蛋白病,4.1 家族性,Creutzfeldt-Jakob,病(,fCJD),fCJD,指由于朊蛋白基因(,PRNP),的遗传性突变而引起的,CJD，,是一种常染色体显性遗传的家族性朊蛋白病。虽然家族性,CJD,与,sCJD,的临床与病理表现很相似，但还是存在一定的区别，例如，,fCJD,患者的平均发病年龄比,sCJD,年轻12岁，平均病程长18个月，而且一些与特异性,PRNP,突变有关的综合征与,sCJD,的典型临床表现有所不同。,一般来讲，,fCJD(E200K),与,sCJD,类似，但它的临床表现更多样性。记忆力减退和精神混乱是疾病早期的典型表现，很快出现进展性痴呆、锥体和锥体外系体征、共济失调和肌肉束颤。曾有病例报,fCJD(E200K),患者可以出现核上性眼肌麻痹和脱髓鞘性周围神经病,。,脑电图常有,CJD,特征性的周期性同步放电，与其他家族性朊蛋白病不同的是，,fCJD(E200K),的病程较短，一般在1年之内，这与,sCJD,相同。发病年龄范围广，从4090岁，均可发病，但大多在60岁之前发病。本病的病理表现与,sCJD,相同。,-PRION DISEASES R S G Knight,R G Will,J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004;,75,4.2,Gemtmann-Straussler-Scheinker,病(,GSS),GSS,是一种罕见的常染色体显性遗传,CJD,病，其流行率仅千万分之一，起病时表现为以小脑症状为主的共济失调和构音障碍，随后出现不同程度的锥体系和锥体外系症状，晚期发展为痴呆,脑电图检查没有,CJD,常见的周期性同步放电。发病较早，多于50岁前发病，病程长短不一，约210年，通常死于继发感染。病理特征为散布整个皮质或区域性的抗人类,PrP,抗体阳性的淀粉样斑块(,GSS,斑块)沉积，常见于大脑及小脑皮质和基底节，很少有海绵样变。,4.3 家族性致死性失眠,这是一种非常少见的朊蛋白病，至今为止，在全世界范围内发现了数十个家系，最近报道在美国华裔人中首次发现了一个致死性失眠的家系。发病年龄从25-61岁，平均为48岁，病程,l,一2年。,典型的临床表现为难以治疗的失眠，长达数周甚至数月，伴随有自主神经功能障碍，共济失调，以及多种锥体和锥体外系症状和体征，认知功能正常，仅在疾病晚期出现智能障碍。自主神经功能障碍可表现为血压、心率、体温、呼吸频率、内分泌功能的阶段性改变，临床表现复杂多样。,脑电图为弥漫性慢波，缺乏周期性同步放电。如果临床无明显的失眠症状，睡眠研究常揭示完全睡眠时间缩短。正电子发射计算机体层显像技术(,PET),在疾病早期显示为丘脑代谢活动低下或血流减少。,FFI,的神经病理表现包括神经元缺失、丘脑和下橄榄体内的星形细胞增生，小脑可有轻度病变。典型病例可缺乏或仅有轻微空泡样变。,5 获得型人类朊蛋白病,5.1 医源性,CreutzfeldtJakob,病(,iCJD),朊蛋白疾病可通过被污染的制药原料和手术过程传递，输血、生物制剂的使用均是潜在的传染源。,iCJD,的临床特征与典型的,CJD,不同，患者大多有小脑的共济失调症状，罕有高级皮质功能的损害，脑电图表现为慢波，而不是,sCJD,常见的周期性三相波。,在神经外科硬脑膜移植及眼科角膜移植等手术中曾发现,iCJD,的病例。虽然目前认为,iCJD,可通过全血、血浆提取物(如，静脉用免疫球蛋白)、器官移植而获得性传染，但仅有少量的证据证明朊蛋白疾病可通过血液及血液制品传染，已有2例患者因输血而传染，最近的,l,例病例报道，患者曾输用,vCJD,患者(取血时并未发病)的血液，后死于与,CJD,无关的症状，病理解剖发现在患者的脾、淋巴结有,PrP,的沉积，这种,PrP,的基因组成与供血者相同，初步显示了输用污染的血液可引起,PrP,在人类个体间的传递，但流行病学的调查尚未认为输血是,iCJD,的危险因素。,5.2 新型变异型,CreutzfeldtJakob,病,(,nvCJD or vCJD),1996年，在英国首次发现了一种类似,CJD,的疾病，它与传统,CJD,不同，患者多为年轻人，尸体解剖可发现其脑组织的病变表现也与,CJD,不同。它,vCJD,被认为是被牛病原性,PrPsc,感染而引起的。目前已发现153例,vCJD，,其中143例发生在英国。,vCJD,的发生表明，,PrP,可在物种之间跳跃性传递。,vCJD,的临床表现与典型的,sCJD,不同，发病初期的临床表现主要是精神异常，15的患者初期可有神经系统症状，主要为感觉障碍，进而出现运动功能受损，发病数月后完全痴呆，发病年龄较小(平均27岁)，病程大约16个月(938个月)，脑电图没有典型的周期性放电。患者脑组织病理为广泛的空泡样变，在致密核心的,Kuru,型,P,押淀粉样斑块周围围绕一圈海绵样变晕。其海绵样变及星形胶质细胞增生主要发生在基底节。,5.3 Kuru,病,1957年，在新几内亚东部高原土著人中发现一种