资源描述
单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/12/2,他克莫司治疗狼疮性肾炎,1,2020/12/2,内容,概 述,临床研究,赛福开简介,2,2020/12/2,精品资料,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,精品资料,5,2020/12/2,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,6,2020/12/2,他克莫司的发展简史和现状,FK506,研究名,Tacrolimus,英,文通用名,Prograf,英文商品名,他,克莫司 中文通用名,普,乐可复,中,文商品名,1984,年分,离,出筑波,链,霉菌,。,由筑波,链,霉,菌,发,酵,、纯,化及,分,离,23,元大环内酯类抗生素,高效免疫抑制剂,7,2020/12/2,T,细胞受体,细胞外,细胞内,T,细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2,基因,脱磷酸作用,FK506,在胞浆,内与,FKBP12,结合,他克莫司,的免疫抑制机制,降低,IL-2,转录水平,形成,FK506-FKBP12,复合物,抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化,T,细胞核因子,(NF-AT),活性,抑制,T,细胞活化,8,2020/12/2,免疫机制,：抑制,T,细胞活化，抑制,IL-2,和,IFN-,合成,抑制强度是环孢素的,10-100,倍,临床缓解速度快,非免疫机制,：,抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架蛋白结构，促进足细胞修复,早期迅速降低蛋白尿,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一,改善顽固性尿蛋白,1.Nature Medcine.2008,14(9):931-938.2.,肾脏病与透析肾移植杂志,.2010,19(1):1-11.3.,Davies T H,Ning Y M,Sanchez E R.Biochemistry,2005.4.,Miyabe Y,Murata Y,Baba Y,et al.Mod Rheumatol,2011,骨架蛋白,=synaptopodin,9,2020/12/2,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二,改善激素耐药性,抑制“药泵”,减少激素排出,(CsA,与,FK506,均可,),增强激素亲和力,(,环孢素无,),10,2020/12/2,2012KDIGO,指南,V,型狼疮性肾炎,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274,型,LN(,膜性,LN,),1,推荐肾功正常、且无肾病范围蛋白尿的,型,LN,患者：用,抗蛋白尿及,抗高血压药和,仅用于,治疗狼疮肾外表现的激素,和免疫抑制剂,(2D,),2,建议,单纯,型,LN,病人且有,持续肾病,性,蛋白尿患者：用激素,联合免疫抑制剂，包括,CTX(2C),、,CNIs(2C),、,MMF(2D),、,AZA(2D),CNIs=,钙调磷酸酶抑制剂,KDIGO=,改善全球肾脏病预后组织,11,2020/12/2,2015,年,11,月来自全国大型教学医院,10,多位风湿科医师通过检索国内外文献，并结合我国具体实际情况，讨论两轮,达成专家共识,中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识,12,2020/12/2,适应证,、,、,及混合型狼疮肾炎的诱导缓解及维持治疗,以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎,III,型局灶性狼疮性肾炎,IV,型弥漫性狼疮性肾炎,型膜性狼疮性肾炎,13,2020/12/2,诱导缓解方案,起始剂量,23mg/d(,体重,60 kg,，,3 mg/d,；体重,6,个月,Group 1:III/IV,或,V,型，蛋白尿持续,2g/d,Group 2:V,型，蛋白尿,3.5g/d,Yap DY,Ma MK,Mok MM,et al.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.,12,个月和,24,个月时,IIIV,型,LN,的总缓解率均较高,25,2020/12/2,他克莫司治疗,LN,的长期预后,治疗,36,个月尿蛋白显著减少,(P,0.05),肾功稳定,(P=0.072,A,图）,抗,ds-DNA,滴度稳定，,C3,升高,(P=0.02,B,图）,3,年、,5,年、,8,年肾脏存活率分别为,93%,、,83%,和,83%,Yap DY,Ma MK,Mok MM,et al.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2232-7.,26,2020/12/2,3,、他克莫司联合激素治疗,型,LN(HK,),回顾性对照,研究,治疗,6,个,月,随访,12,个月,他克莫司组,(18,例,):Pred,TAC(,起始,0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度,:3-8ng/mL),治疗,6,个月转为,AZA,对照组,(19,例,),：,Pred,CTX,或者,AZA,Szeto CC,Kwan BC,Lai FM,et al.Rheumatology(Oxford).2008 Nov;47(11):1678-81,27.8,50.0,他克莫司组,对照组,缓解率（）,CR PR,15.8,47.4,12,周缓解率,第,12,周,12,周时,TAC,组病情缓解率、尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于,CTX,或,AZA,组,27,2020/12/2,4,、他克莫司治,疗,LN,疗,效和安全性：双,盲安,慰剂对照多中心研究,(JP),63,例狼疮性肾炎患者（,III,，,IV,，,V,型）：,Pred10mg/d,治疗至少,8,周减量复发,他克莫司组 ：,28,例；,3mg/d(3.2-5.15ng/ml),安慰剂组：,35,例,疗,程,7,个月,，,实验开始后，激素剂量只能减少不能增加,24H,尿蛋白,Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online,与安慰剂相比,他克莫司组的,LN,活动性指数明显降低，,24,小时尿蛋白明显降低，但胃,肠功能紊乱和高血,糖发,生率较高,28,2020/12/2,作者,研究类型,病例数,剂量,随访时间,疗效,不良反应,(谷浓度),(月),Chen W等,多中心非劣性随机对照,81,0.05 mg/(kg.d),6,与CTX组相比,完全缓解率更高，尿蛋白降低更明显,白细胞及胃肠道不良反应更少见,Li X等,开放性,60,0.080.1 mg/(kg.d),6,与CTX、MMF组相比,缓解率无明显差别，但降尿蛋白更快,无明显差别,YAP DY等,多中心随机开放前瞻性,16,0.10.15mg/(kg.d),24,与MMF组相比，V型狼疮肾炎的缓解率无差别,4例感染，1例糖尿病,Wang S等,非随机开放前瞻性,40,0.040.08mg/(kg.d)(68 ng/mL),6,与CTX组相比，缓解率更高,不良反应更少见,Tanaka H等,开放前瞻性队列研究,19,3mg/d,42,12例完全缓解，5例部分缓解(包括维持阶段),未观察到不良反应,罗福漳等,前瞻性,12,0.1mg/(kg.d)(510ng/ml),6,8例完全缓解，3例部分缓解，1例无效,3例血压及肌酐轻度升高，2例胃肠道症状，治疗后均正常,费允云等,前瞻性,14,23mg/d，逐渐调整为4mg/d,6,5例完全缓解，7例部分缓解，2例无效,1例新发高血压，1例脱发,他克莫司用于,LN,诱导缓解的临床研究,注,:CTX,：环磷酰胺；,MMF,：吗替麦考酚酯；,AZA,：硫唑嘌呤,研究主要来自中国和日本，他克莫司联合激素诱导治疗,、,、,及混合型狼疮肾炎的缓解率与环磷酰胺、吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺，降尿蛋白效果尤其显著。,2,个月后临床症状无好转，可逐渐调量至,4mg/d,，一般,3,个月即可出现缓解。若持续,69,个月仍未缓解，则考虑无效,29,2020/12/2,他克莫司用于,LN,维持治疗的临床研究,注,:CTX,：环磷酰胺；,MMF,：吗替麦考酚酯；,AZA,：硫唑嘌呤,作者,研究类型,病例数,剂量,随访时间(月),疗效,不良反应,(谷浓度),Chen W,多中心随机对照,70,46ng/ml,6,与AZA组相比，狼疮肾炎复发率相当,白细胞减少更,少,Wang S,非随机开放前瞻性,20,0.040.08mg/(kg.d),6,与CTX+AZA组相比，维持缓解率更高,不良反应更,少,(46ng/mL),Tanaka H等,开放前瞻性队列,19,3 mg/d,42,12例完全缓解，5例部分缓解,未观察到不良反应,维持治疗的大型临床研究较少，仅有几项研究提示有效安全，维持用药最长时间可达,54,个月,30,2020/12/2,他克莫司治疗难治性,LN,的回顾性研究,17,例,III/IV,或,V,型狼疮性肾炎患者，尽管用免疫抑制剂诱导治疗，蛋白尿仍持续,2 g/d,Yap DY,Ma MK,Mok MM,et al.Rheumatology(Oxford),2014,加他克莫司,(0.07 mg/kg/d),12,个月和,24,个月的有效率分别达,66.7%,和,80%,31,2020/12/2,他克莫司治疗难治性,LN,的前瞻性研究,21,例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者,病理类型,IV/III(33%),、,V+III/IV(33%),和,V(33%),型,Mok CC,To CH,Yu KL,et al.Lupus,2013,.,吗替麦考酚酯,(1g/d)+,他克莫司,(4mg/d)+,泼尼松,(10mg/d)+,血管紧张素转换酶抑制剂,12,个月后，,9,例患者完全应答,(43%),，,5,例患者部分应答,(24%),32,2020/12/2,内容,概 述,临床研究,赛福开简介,中美华东生产的他克莫司,33,2020/12/2,赛福开,-,他克莫司胶囊,-0.5mg,、,1mg,（,50,粒）,-,原料药生产通过美国,FDA,认证,-,中国专利授权,-,中国优秀专利奖,34,2020/12/2,总 结,他克莫司有改善,LN,顽固性尿蛋白和激素耐药性两大优势,适合于,、,、,及混合型,LN,诱导缓解及维持治疗以及以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎,赛福开是中美华东公司生产的他克莫司，通过了,FDA,认证和中国专利授权,35,2020/12/2,
展开阅读全文