第2章药物代谢动力学康

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,第二章,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,Introduction,药物产生作用的前提条件：,A:,到达作用部位,B:,在作用部位有一定的浓度,C:,在作用部位维持一定时间,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）,药物在体内随时间变化的速率过程,主要研究内容为两部分：,处置过程（,disposition,）,药物在体内的过程，是机体对药物的处置过程：,吸收（,a,bsorption）,分布（,d,istribution）,代谢（,m,etabolism）,排泄（,e,xcretion）,简称,ADME,系统,转运,transportation,转化,transformation,一、药物的跨膜转运,non-carrier transport,被动转运（,passive transport,）,active transport,cytosis,转运方式,被动转运,主动转运,膜动转运,被动转运,passive transport,被动转运,(passive transport):,指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运,特点：不需要载体,不消耗能量,转运时无饱和现象,不同药物同时转运时无竞争性抑制现象,当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,生,物,膜,药物通过细胞膜的方式：,1.,简单扩散,（,simple diffusion）,2.,滤过,（,filtration,）,3.,易化扩散,（,facilitated diffusion）,外,内,简单扩 散,载体转运,膜孔滤过,影响跨膜转运的因素：,（,1,）分子量：分子量越小，越容易透过膜,（,2,）溶解性：极性小，脂溶性大，易透过膜,（,3,）,解离性 ：解离度越小，越容易透过膜（可改变）,离子障（,ion trapping）,是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。,（,4,）药物的,pKa,及所在环境的,pH,值,弱酸性药物,弱碱性药物,K,a,=,H,+,A,-,HA,pK,a,=,pH,-log,A,-,HA,10,pH-pKa,=,A,-,HA,pH=pK,a,HA=A,-,K,a,=,H,+,B,BH,+,pK,a,=,pH,-,log,B,BH,+,10,pKa-pH,=,BH,+,B,解离型,非解离型,pH=pK,a,BH,+,=B,HA,H,+,K,a,+,A,-,BH,+,H,+,K,a,+,B,解离型,非解离型,pKa,即弱酸性或弱碱性药物在,50%,解离时的溶液,pH,值。,pH,对药物的影响,药物的,pK,a,值与药物是弱酸性药物还是弱碱性药物无关。,当,pK,a,与,pH,的差值以数学值增减时，解离型与非解离型药物浓度的比值以指数值相应变化。,弱酸性药物在,pH,值低的环境中解离度小，所以在胃液中即可被吸收；在酸化的尿液中也易被肾小管重吸收。反之，亦然。,弱碱性药物在在,pH,值高的环境中解离度小，所以在碱性的肠液中易被吸收，在碱化的尿液中易于被再吸收。,例：丙磺舒的,胃液,pH=1.4,血液,=,10,1.4-3.4,=,离子型,非离子型,100,1,离子型,非离子型,=,10000,1,10,pH-pKa,=,离子型,非离子型,离子型,非离子型,10,7.4-3.4,=,离子型,非离子型,10,pH-pKa,=,离子型,非离子型,主动转运,active transport,主动转运,:,指药物不依赖浓度差进行跨膜转运,。,特点：需要载体,消耗能量,转运时有饱和现象,不同药物同时转运时有竞争性抑制现象,当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止,膜动转运,(cytosis),1.,胞饮（,pinocytosis,）,2.,胞吐（,exocytosis,）,被动转运,主动转运,顺浓度梯度转运,可逆浓度梯度转运,不耗能,耗能,不需载体,需载体,无饱和现象,有特异性、饱和性,竞争抑制现象,转运速率与膜两侧浓度差成正比,被动转运与主动转运的比较,1.,吸收（,absorption）,定义：指药物从给药部位进入体循环的过程。,大多数的药物的吸收过程属于被动转运，少 数属于主动转运。,吸收快,-,显效快；吸收多,作用强。,途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。,吸收速度：吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,皮肤。,静脉注射直接入血，不存在吸收相。,二、药物的体内过程,影响吸收的因素：,1,理化因素,2,首过消除,（first-pass elimination）,3,吸收环境,药物在通过肠黏膜及肝脏时部分被代谢灭活，而使进入体循环的量减少。,药物吸收后随血液循环向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。,药物自血浆消除的方式之一；大多数为被动转运；若为主动转运，则药物主要集中在某一特定器官。,碘,再分布（,redistribution,）：,指吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织输送的现象。,硫喷妥先在血流量大的脑发挥麻醉作用向脂肪组织分布效应消失。,2.,分布（,distribution）,：,影响分布的因素,1,与血浆蛋白结合,2,体内特殊屏障,3,组织亲和力,血脑屏障,(,blood brain barrier),胎盘屏障,(,placental barrier),血眼屏障,(,blood eye barrier),与血浆蛋白的结合,白蛋白、,-,球蛋白、酸性糖蛋白等。,游离型,（,free drug）,结合型,（,bound drug,）,发挥药理作用,跨膜转运,代谢排泄,暂时失活，贮库；,药物作用时间延长；,饱和性，竞争和排挤。,动态平衡,疏松，可逆,3.,药物的代谢（,metabolism,）,代谢：是指药物在体内发生的化学结构的改变及药物的转化,(transformation),或称生物转化,(biotransformation),。,代谢的场所,：,肝脏,、肠、肾、肺,药物代谢时相和类型,相反应,氧化、还原、水解,相反应,结合,转化的结果,（,1,）,失活（,inactivation）,（,2,）,活化（,activation）,（,3,）,仍保持活性，强度改变,药物代谢酶,（,drug metabolizing enzymes,）,专一性酶,AChE COMT MAO,非专一性酶,肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素,P450（CYP）,（肝药酶）,药物代谢酶的特性,Content Title,Content Title,选择性低,变异性较大,易受外界因素诱导或抑制,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂,(,enzyme inducer),：,能够增强酶活性的药物,酶抑制剂,(,enzyme inhibiter),：,能够减弱酶活性的药物,自身诱导作用 （,苯巴比妥，加速自身代谢）,常用的药酶诱导剂及受影响的药物,诱导剂,受,影,响,的,药,物,巴比妥类,巴比妥类、,氯丙嗪、,香豆素类、,地高辛,、多西环,素、,苯妥英钠、可的松,、奥美拉唑,苯妥英钠,可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮,利福平,香豆素类、地高辛、糖皮质激素类,、美沙酮、,美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑,常用药酶抑制剂及受影响的药物,抑 制 剂 受 影 响 的 药 物,氯霉素、,异烟肼,双香豆素、丙磺舒、甲苯磺,丁脲,西米替丁,氯氮卓、地西泮,、华法林,4.,排泄（,excretion）,排泄,是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。,肾排泄；,胆汁排泄；,其他途径：,肾小球滤过,(,glomerular filtration),肾小管分泌,(,active tubule secretion),肾小管被动重吸收,(,passive tubule reabsorp-tion),1,肾排泄,竞争分泌系统,弱酸性药物,弱碱性药物,阿司匹林,吗啡,头孢噻啶,哌替啶,呋塞米,氨苯蝶啶,青霉素,多巴胺,噻嗪类利尿药,丙磺舒,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物,和弱碱性药物,（,1）胆汁浓度高,（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成,肝肠循环,（,hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。,乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等,一）、药物浓度-时间曲线,（,concentration-time curve）,给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图,时量曲线,三药物代谢动力学的一些基本概念,中毒浓度,血,药,浓,度,（,C,）,有效浓度,2,（T,max,）,时间（,T）,1,6,4,3,8,7,0,5,9,（C,max,）,潜伏期,持续期,残留期,血药浓度,-,时间曲线,起效,代谢排泄,吸收分布,积分,X,C,h,C,l,dC,dt,=,KDS,=,k C,dC,dt,logC,t,=,k,t,+,logC,0,二）、药物的转运速率及速率常数,被动转运为定比转运，属于一级动力学,血药浓度,C,0,2,1,3,t,4,0,t,0,血药浓度,logC,k,e,斜率,=,2.303,一级动力学消除的时量曲线,2.,主动转运,=,dC,dt,K,m,+,C,V,max, C,当,K,m,C,时，则, C,V,max,dC,dt,=,K,m,当,C, K,m,时，则,dC,dt,=,V,max,dC,dt=- k,e,-dC,dt= kC,C,t,=C,0,- k,e,t,Michaelis-,M,enten,方程,k,定比转运，一级动力学,定量转运，零级级动力学,血药浓度,C,0,2,1,3,t,4,0,零级动力学消除 时量曲线,t,血药浓度,logC,0,三）、药物消除动力学（药物消除过程中血药浓度的衰减规律）,用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除。,一级消除动力学（,first-order kinetics）,零级消除动力学（,zero-order kinetics）,一级消除动力学（,first-order kinetics,）,dC,dt,= -KC,C：,原始浓度,药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按,恒比消除。,logC,t,=,k,t,+,logC,0,一级消除动力学的特点：,单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定；,t,1/2,恒定；为等比消除，消除速率不变；,纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；,大多数药物属此类消除。,药 理 学,指药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）进行消除，也称为定量消除。,零级消除动力学,(,z,ero order,elimination kinetics),=,k,e,C,0,dC,dt,C,t,=,C,0,k,e,t,零级消除动力学的特点：,单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除；,t,1/2,不恒定，随给药量而改变,消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,1.,峰浓度,C,max,四）、药动学参数计算及意义,C,max,：,指用药后能达到的最高药物浓度,时间（,h）,Area under curve,血,药,浓,度,（%）,2.,药时曲线下面积,与吸收入血的药量成正比，反映药物进入体循环的相对量。,指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度，以吸收的百分数表示。,公式为：,AUC,（血管内给药）,AUC,（血管外给药）,100%,绝对生物利用度,F =,AUC,（对照药）,AUC,（供试药）,100%,相对生物利用度,F,=,F,=,A,D,100%,3.,生物利用度,(bioavailability),F,4.,表观分布容积,表观分布容积（,apparent volume of distribution,V,d,）,分布达到平衡后，理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以,L,或,L/kg,表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。,V,d,=,A(,体内药物总量，,mg,),C,(,血浆药物浓度，,mg/L),意义：主要估计药物在体内分布的情况，,Vd,大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。进行血药浓度和药量的换算。,血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。,一级动力学消除的药物,t,1/2,e,零级动力学消除的药物,t,1/2,0,/k,e,5.,半衰期（,half-life,t,1/2,）,了解半衰期有助于：,设计最佳给药间隔；,预计停药后药物从体内消除的时间；,预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。,半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,1 100%0.5=50% 50%,2 100%(0.5),2,=25% 75%,3 100%(0.5),3,=12.5% 87.5%,4 100%(0.5),4,=6.25% 93.5%,5 100%(0.5),5,=3.125% 96.5%,6 100%(0.5),6,=1.56% 98.4%,7 100%(0.5),7,=0.78% 99.2%,半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,6.,清除率,(,Clearance),来自生理学肌酐清除率的概念,单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能,单位：,L/h,或,ml/min,CL=CL,肾脏,CL,肝脏,CL,其他,计算公式：,CL = V,d,k,e,= A/AUC,8,. 消除速率常数（,k,e,、K）,K,值为转运速率常数（零级动力学消除时，,K=V,max,）,任何时刻血浆中药物以恒定的百分比消除，单位为,h,-1,不随时间而发生变化，在消除相时即为消除速率常数, -KeC,n,dC,dt,9.,多次给药的药时曲线和稳态血药浓度,1.按照一级消除动力学的规律，连续给药,5,个（,46,）,t,1/2,血浆中药物浓度达到稳态浓度（,steady-state concentration,C,SS,）,坪值（,plateau,）,C,SS,时，给药速度与消除速度相等。,3.,C,SS,可用单次给药的,AUC,(,g h /L,),计算：,分次给药，血药浓度有波动，有峰值,（,Css,max,）和谷值（,Css,min,），,单位时间内给药量不变，,间隔越小，给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变。,单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药剂量及用药间隔无关，间隔不变时，剂量增加则,Css,增加，但达坪时间不变，都是经,46,个,t,1/2,为使血药浓度迅速达到,Css，,可于常规给药前采用一次负荷剂量的药物，即,Css，,如果用药间隔与药物的,t,1/2,相接近，其负荷剂量为常规药量的一倍，即,首剂倍量。,连续恒速给药时的时量曲线,约经5个半衰期血药浓度达到稳态。,给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高,A.,静脉滴注，,D,m,/t,1/2,B.,肌肉注射，,D,m,/t,1/2,C.,肌肉注射，1/2,D,m,/2t,1/2。,五）、房室概念和房室模型,一室模型：,K,值是一致的,药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。,划分同一房室的,依据,：药物的转运速率相同或相近,二室模型,：,中央室、周边室,血管少、血流慢的组织,药物首先进入的区域，这些区域的,K,值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织,三、药动学模型,要点回顾,药物跨膜转运的主要方式，药物的脂溶性、,pK,a,、,环境,pH,对药物跨膜转运的影响,首关消除、药物血浆蛋白结合率、肝药酶,、,肾排泄、,肝肠循环,的概念与意义,一级动力学消除与零级动力学消除的特点与意义,时量曲线、,AUC,、,生物利用度、,Ke、Vd、Cl、t,1/2,概念及意义,多次给药的时量关系,