糖尿病的发病机制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病的发病机制,1,糖尿病-由不同病因与发病机理引起体内胰岛素缺乏或胰岛素作用减低，临床上以糖代谢异常为主要表现的一组异质性内分泌代谢疾病的总称。,关于糖尿病的病因尚未十分清楚，但通过临床流行病学、遗传、免疫、病毒、病理、内分泌，代谢等多方面综合研究，目前已知糖尿病的病因与下列六大因素有关。,2,糖尿病的病因,：,一、遗传因素 二、病毒感染 三、自身免疫,四、NIDDM与胰岛素抵抗 五、,六、胰高血糖素,3,遗传因素,糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性,遗传对IDDM和NIDDM发病的作用,HLA和IDDM 发病率的关联,胰岛素病与糖尿病,4,糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性：,流行病学调查研究表明，IDDM和NIDDM均易发生于有遗传易感性的个体，只是其启动发病的环境因素不同。,国外报告糖尿病人亲属的糖尿病双亲子女的调查，糖尿病病率高达25。孪生兄弟姐妹双双同患IDDM的机率均为 54，同患NIDDM的机率为91。,5,糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性,我国糖尿病患者中阳性家族史者均为6.55，范围在1.4714.5之间。具有糖尿病阳性家族史的人群中，糖尿病患病率明显高于阴性家族史者，为后者的340倍。,糖尿病一般亲属的患 病率较一般人群要高521倍，其患病率为2.15.2。,6,糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性,据报道，在欧美白种人中IDDM的患病率明显高于我国，日本和朝鲜，NIDDM 的发病率也有明显的种族差异，如同是美国人，白种人的NIDDM患病率为68，而美国Pima印度人的NIDDM发病率则为3050。,7,以上事实表明糖尿病具有遗传倾向，但对其具体遗传学特征多数尚不清楚。目前多倾向于“多因子 多基因”遗传理论，认为大部分糖尿病人是由于染色体上多个突变基因，于环境相互作用，而发展为糖尿病类型的结果。,我国各家的研究结果表明，中国糖尿病的遗传方式以多基因遗传为主，但也有个别家族可传为单基因遗传。,8,遗传对IDDM和NIDDM发病的作用,糖尿病孪生子发病一致的研究，对糖尿病遗传倾向提供了依据，如单卵性孪生子患糖尿病的一致性为4596,明显高于双卵性孪生子的337。表明单卵性孪生子的遗传基础完全一致的，两双卵性孪生子则有50是共同的。单卵性孪生子，在40 岁以前的IDDM病人，患糖尿病的一致性只占50，而40 岁以后发病的NIDDM病人患病一致性为95100。,9,遗传对IDDM和NIDDM发病的作用,中国糖尿病的遗传度为4473.8,NIDDM的遗传度51.273.8，一般高于60,而IDDM为44.453.7,低于60。可见，遗传对IDDM和NIDDM 的发病率都具有重要作用，NIDDM较IDDM具有更强的遗传倾向。,10,HLA和IDDM 发病率的关联,在人类第六号染色体的短臂上有一组功能复杂的基因群，称为主要组织相容性基因复合体（Major histocompotibilitycomptex;MHC）。这些基因控制产生细胞模表面抗原在人类称为HLA抗原。,有三类基因组成，I，2 类基因与移植免疫和免疫反应调节有关。3 类基因产物是外体系统成份（2，4,BF）。,11,HLA和IDDM 发病率的关联,1973年Singal 和Blajchman在一小组IDDM病人中，发现15频率升高。1974 年Nerap 除证实了15增高外，又发现在IDDM病人中8的频率也增高。,其它学者进一步揭示 HLA-DR3和DR4在白人中与IDDM相关比8和15相关更强。,12,HLA和IDDM 发病率的关联,目前报道的还有3、3、4、4、9等对糖尿病有易感性，而11、5、7、2、5 等抗原则与IDDM 员相关。,据国内及海外中国人群中的研究，在IDDM患者中，增高的HLA 抗原有13种，其中12种在校正后有显著性，其中HLA-D最重要，90以上的IDDM 病人具有3或4或两者都有。,13,HLA和IDDM 发病率的关联,另外，发现有4抗原的IDDM 病人易发生糖尿病性视网膜病变。进一步用限制性片段长交多态性（RFLP）研究提示HLA-D位点 b 链基因可传是IDDM的易感性基因，HLA-DQ与HLA-DR位间的链锁不平衡，提示HLA-DQ 对HLA比HLA-DQ更重要。HLA-DQ位点包括DQX 与DQB，两者分别决定HLA-DQ 抗原的x链B产物的合成。,14,HLA和IDDM 发病率的关联,Todd JA等（1987）报道，DQ57位点的变化与IDDM的易感性和保护性关系尤为密切，所有与DQ57ASP（门冬氨酸）者均与IDDM 员相关，所有与IDDM 员正相关者DQB57位均非门冬氨本酸。西方人仅10的IDDM患者的DQB57位为门冬氨酸杂合子，90为非门冬氨酸纯合子，日本人IDDM患者DQB57 全部为非门冬氨酸，而中国人94为门冬氨酸，仅6为非门冬氨酸纯合子。,15,HLA和IDDM 发病率的关联,ToddJA等认为DQB的等位基因尤其是B57氨基酸性质决定对IDDM的易感性，即DQB57ASP 对 IDDM有保护性。虽然HLA-DQ基因比HLA-DR位点的基因更重要，但HLA-DR位点的基因与IDDM的发生也具有重要意义。,16,HLA和IDDM 发病率的关联,在白人中，DR3与B3；DR4与 B15有连续不平衡现象。这提示可能存在的两个与HLA区域连续的IDDM易感基因，一个和B8DR3单倍型，另一个和B15 DR4单倍型有连续不平衡而在日本人中B8和 DR3抗原稀少，DR8频率却增高。,17,HLA和IDDM 发病率的关联,1980年第八届国际组织相容性专题讨论会议的研究认为，在白种人中，IDDM与B8；B18 和B15相关联是由于前两者与DR3，后者与DR4是连锁不平衡之故，因而是继发关联，如B8频率的增高系继发于DR3的增高。因此DR位点的基因比较重要。,18,HLA和IDDM 发病率的关联,1980年第八届国际组织相容性专题讨论会议各国报告IDDM的情况小结如下：,DR1 各国人口中均无显著变化；DR2 所有研究的人群中频率均减少；DR3 除日本人以外几乎所有的其它人群均增高；DR4 在所有人群包括日本人均增高；DR5及 DR7在大多数人群中减少；DR8 白种人无显著改变，而日本人中增高。,19,胰岛素病与糖尿病,应用RFLP分析和DNA重组技术研究，发现胰岛素基因（INS）密码区点的改变，而导致胰岛素肽链上氨基酸密码改变，产生氨基酸的排列顺序异常的胰岛素分子。已发现的胰岛素病（InsuLino Pathies）有两类：(1)异常胰岛素原血症（abnormal proinsutinemia）；(2)异常胰岛素血症（abnormal insulinemia）,20,胰岛素病与糖尿病,异常胰岛素原血症：,报道有三个家系两种类型，一项为C肽与B链连接处之段氨酸密码发生GA点突变，即由原来C65 精氨酸（CGT）变力组氨酸（CAT），以致C肽不能自 处断离；另一型为胰岛素原转变为胰岛素的过程或转换异常，以致C 肽不能与胰岛素分子分离。结果导致体内异常胰岛素原增加，血中胰岛素原样成分（ProinsuLin Like comporent,PLC）过25，可高达8590。由于这种异常胰岛素原的生物活性降低，病人表现有轻度糖尿病而无低糖，对外源胰岛素反应正常。,21,胰岛素病与糖尿病,异常胰岛素血症：,此症是由于胰岛素基因发生点突破，导致胰岛素分子氨基酸顺序异常。目前已报道五个家系三种类型，分别控空度点和病例发现地而命名，如胰岛素芝加哥、胰岛素洛杉机、胰岛素和歌山等，前两者空变点分别在胰岛素B链第25位、第24位。由于胰岛素B链第24、25位均为胰岛素受体结合区，决定着胰岛素的活性，因而在此区虽是单点突变也会导致病人胰岛素活性减低。因此，胰岛素芝加哥与胰岛素洛杉机的生物活性分别只有正常的2和15，故病人有糖尿病的临床表现。,22,病毒感染,病毒感染是最重要的环境因素之一。已知与I 型糖尿病发病有关的病毒有柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒等。许多有关报道主要围绕动物实验和一些地区在病毒感染流行后糖尿病患病率增高，以及在糖尿病人群中某一病毒抗体阳性率或 度高于非糖尿病人群。人类对病毒诱发糖尿病的易感性易受遗传控制，I型易感基因对糖尿病的发生是必须的，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病。,23,自身免疫,IDDM与自身免疫：,自身免疫异常与IDDM发病有密切关系。IDDM 病人常合并有其他自身免疫性疾病，如Graves 状腺功能亢进、原发性Addisor 压病、Schmidt 氏综合征以及非内分泌性自身免疫疾病如恶性贫血、重症机无力等，在体液免疫方面，与IDDM发病关系密切的自身抗体包括胰岛细胞膜抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）胰岛细胞膜抗体（ICSA）和谷氨酸脱镁 抗体（64K抗体），近年有人在新发病的IDDM病人体内发现胰岛素原自身抗体（PAA）和胰岛素受体自身抗体（IRAA）；,24,自身免疫,IDDM与自身免疫：,在细胞免疫方面，发现5060IDDM病人白细胞移动机制实验阳性。对NOD 和未经治疗的IDDM病人淋巴细胞异常，OKT4、OKT4/OKT8 比值和 细胞增加。在发病后短期内死亡的IDDM的病人 检中，发现有大量淋巴细胞浸润的免疫性炎症“胰岛炎”改变。,25,HLA和IDDM免疫反应及病情的关系：,HLA抗原类型与IDDM 病情之间的关系，国外有不少研究，国内1988 年中国医科大学（东北地区）邸国勋等研究了41例IDDM、HLA抗原分型。其中HLA-DR3、DR4、DR3/DR4三种抗原类型与病情有一定关系，提出DR4、DR3/DR4两种有一定的季节发病倾向，DR3/DR4胰岛B 细胞功能低下明显，DR4型 形成胰岛素抗体，DR3进展较缓等某些特点符合关于本病亚型存在的看法。,26,HLA和IDDM免疫反应及病情的关系：,近年来，进一步研究HLA-D区即HLA B型抗原，发现其可能与T 淋巴细胞亚群失平衡有关。并发现HLA-DR3，DR4有调节T淋巴细胞对病毒的反应功能。叶仲波等分析22例IDDM T 淋巴细胞亚群与HLA抗原分型之间的关系，结果显示DR3和 DR4 抗原两性者的OKT8（）细胞比阴性者减少，DR4抗原阳性者的OKT4/OKT8比值（表示T辅助细胞/T抑制细胞的比值）升高，但差异不显著。进一步比较IDDM病人DR3抗原阳性者与DR4抗原阴性者变化，两者的OKT8（）细胞相近，但DR4 抗原阳性病人OKT4和OKT4/OKT8比值高于DR3抗原阳性的倾向，提示HLA 抗原可能对T淋巴细胞亚群失平衡有一定的影响。,27,NIDDM与胰岛素抵抗,NIDDM的发病除了与遗传因素有关外，更主要的是与胰岛素抵抗有关。,胰岛素 抵抗-指对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗，而继发的代偿性胰岛素分泌增多对机体可产生一系列不良影响和多种病理生理改变，成为一些疾病的共同发病基础。胰岛素抵抗的病因较多，从性质上可为环境因素和遗传因素，从部位上可为肝和外周组织（肌肉、脂肪等）抵抗；从环节上可分为受体外抵抗（称为胰岛素敏感性群体）或受体抵抗（称为胰岛素反应性群体）。,28,NIDDM与胰岛素抵抗,摄食过多和体力活动过少及肥胖：,胰岛素受体异常,胰岛素受体基因改变：,胰岛素受体基因改变：,胰岛素受体后环节障碍,胰岛素反向调节激素水平升高,29,摄食过多和体力活动过少及肥胖,肥胖时发现胰岛素抵抗，伴高胰岛素血症。肥胖在整体上可由体重超过理想体重的百分率，或体重指数BMI（体重kg/身高cm）表达。按脂肪分布的不同，肥胖症可分为中心型和外周型，前者的脂肪堆和以腰部为主，后者以外周，尤其臀、股部为主，可以用腰围/臀围比值来区别，男性比值在0.95以上，女性0.80以上；可视为中心型。在中心型肥胖中，胰岛素抵抗较外周型肥胖为重，除了外周组织外，主要为脂肪、肌肉处抵抗，伴葡萄糖摄