回顾性验证与再验证30623(精品)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,回顾性验证与再验证,二,六年六月,验证总的原则,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动,验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施,GMP,的基础。,验证是确立生产运行标准的必要手段。,验证总的原则,验证是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。,质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。,原则：,1,、产品的质量、安全性和功效必须制定出来；,2,、质量检查或检验不能作为成品的状况；,3,、生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。,验证总的原则,验证管理计划（,VMP,）,目标表；,简介，规则和目标；,设备描述，包含计划；,验证委员会的章程；,术语表；,设备历史的描述；,方案描述及列表；,预防保养程序；,人员培训程序；,工艺和清洁验证；,检验仪器的确认；,验证总的原则,分析方法的验证；,计算机系统验证；,下次验证的间隔周期；,下次验证的间隔时间；,新工艺的周期验证；,意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；,关键可接受的标准；,确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等,相关的,SOPs,列表,计划和日程,验证的场地；,验证总的原则,验证的状况需要维持生命周期法,变更控制,定期回顾（如产品回顾）,再验证（按要求或有需要时）,验证生命周期,必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等,按次序采用和记录验证的各步骤,一旦经过验证，维持验证状况,验证的方法及适用条件,前验证,指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证,适用于正常使用前的新设备,/,新工艺,同步验证,指在工艺常规运行的同时进行的验证,一般为前三批产品，为连续的三个全批量,风险大，比较少用,回顾性验证,对于现有的设备,/,工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上,常用于非无菌生产工艺,验证的方法及适用条件,再验证,指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动,可分为两大类：,周期性再验证,(,如无菌工艺,),变更后的再验证,验证状态的维持,-,生命周期法,变更控制,定期回顾,周期性再验证,变更控制,对所提议的或实际的可能影响验证状态的变更进行的评估系统。,是,QA,系统的重要组成部分,变更控制,影响验证状态的变更包括：,起始原料变更（,物理性质，例如密度，粘性或分布的粒径，可以影响工艺或产品,）,物料来源变更（,生产商的变更,）,包装材料变更（,例如，用塑料制品替代玻璃制品,）,生产工艺变更（,例如，混合时间，干燥时间,）,生产设备变更（,例如，增加自动化检测系统，安装新的设备，对机械或仪器的大修和停用,）,生产区域变更（,例如，区域的重新安排,）,支持系统变更（,例如，新的水处理方法,）,等等，如相同设备的替换；基于近来新的知识，新的发现物的出现；出现负的质量趋势；操作规程变更,回顾性验证,前提：充分的历史数据，假定无任何变更（原料、规程、设备等）,条件：,通常需要有,20,个批连续批号的数据（,WHO15-25,批或更多）；,检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示；,回顾性验证,批记录符合,GMP,的要求，记录中有明确的工艺条件；,有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。,回顾性验证,步骤,选择关键工艺参数（例如，含量值，单位剂量的均匀性，崩解时间）；,每批的分析结果；,总分析结果；,计算总平均分析结果（工艺平均）和控制限度；,对结果绘图。,回顾性验证,如果结果在控制范围内，且单独结果的可变性稳定（或趋于减少），则工艺是可用的。,对废弃批号、不合格的调查应单独进行,所有疑问和错误的记录都应进行分析，来确定工艺参数的限度,相关产品的问题要进行分析，包括废弃品、投诉产品、退货产品和无法解释的事故数据记录,回顾性验证没有被当成一项质量保证措施，所以不能用于新的工艺或产品的生产。,回顾性验证,回顾性验证的结果正确时，它可以指示工艺再验证不需要立即进行考虑，根据正常的安排，再验证可以稍后进行。,回顾性验证还可以导致“再验证”方案的制订和实施。,再验证,周期性再验证（每隔一定时间进行周期性的再验证）（生产一定周期后是否进行再验证,5801,）,变更后的再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更*,5702,）,再验证,再验证计划,-,应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备,/,工艺,/,系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求,-,再验证计划必须得到批准,再验证,再验证方案,再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估,再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证,设备,/,工艺,/,系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情,况等再决定验证方案,再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求,再验证,无菌产品周期性再验证应包括,计量器具,无菌生产工艺及主要生产设备,洁净环境,注射用水系统,/,纯蒸汽系统,人员,再验证,计量器具,/,设备的定期检定,/,校验,-,将工厂所有的计量器具及设备按其对产品质量的影响分成,A,、,B,、,C,三类,-A,B,类计量器具及设备需定期检定,/,校验,-A,类：国家强制检定的如天平，压力容器,标准器,用于成品分析的关键仪器如,HPLC,GC,-B,类：中间控制用仪器如崩解仪，硬度仪,标准器的辅助仪器,工艺参数测试用仪器如温湿度记录仪,-C,类：定期检查,工艺用水（纯化水和注射用水系统）,通过变更控制维持验证状态,日常监控,年度回顾,下列情况需考虑再验证,-,重大维修,-,系统停止后的重新启用,-,当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找,到根本原因,工艺用水系统年度回顾,月度报告,-,对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析,-,关注趋势不好或超过警戒限的结果,-,对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,工艺用水系统年度回顾,年度报告,-,对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析,(,包括源水,中间过程水,在线检测结果,),-,总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施,-,总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的需求,-,总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况,-,总结系统的定期校验结果,-,总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证的需求,-,总结系统的所有变更,评估再验证的需求,生产洁净环境,-,日常监控,(,动态测试,),-,每季度做再验证，静态测试，包括悬浮粒子和微生物,-,年度环境监控回顾,下列情况需考虑再验证,-,洁净区域发生改变,-,高效过滤器型号，供应商发生变化,-,空气净化系统大修或改建后,-,空气净化系统关闭，在恢复正常生产前,生产洁净环境,月度报告,-,按洁净区域对本月度所有的日常监测数据进行汇总并进,行趋势分析,(,药液含菌量,悬浮粒子,浮游菌,表面微生物,人员,),-,细菌鉴定结果的分析,-,关注趋势不好或超过警戒限的结果,-,总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,生产洁净环境,年度报告,-,按洁净区域对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析,-,无菌生产应包括细菌鉴定结果,-,对本年度所有的日常运行数据进行汇总并进行趋势分析,-,总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施,-,总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,-,总结系统的日常运行情况,定期维护情况,-,高效过滤器的完整性测试结果,-,总结系统仪器仪表的定期校验结果,-,总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,-,总结系统的所有变更,评估再验证的需求,非无菌产品生产工艺,通过变更控制维持验证状态,年度产品回顾,一般不做周期性再验证,下列情况需考虑再验证,-,生产工艺改变,-,连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因,-,连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找,到根本原因,-,连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因,非无菌产品工艺设备,通过变更管理维持验证状态,定期回顾,一般不做周期性再验证,下列情况需考虑再验证,-,重大维修或关键部件更换,-,设备的关键参数发生改变,-,连续性地出现设备故障,非无菌产品工艺设备定期回顾,主要生产产品的概述,设备使用情况,设备定期维护,主要备件的更换,设备故障发生原因及频度,采取的措施,设备重大维修历史,设备的定期校验结果,设备的变更情况,至少每五年作回顾,评估验证状态的维持及再验证的需求,年度产品回顾概述,-,年度产品回顾的目的是确保生产工艺和控制流程的可靠和重现性,为生产工艺或质量参数的改进提供依据,-,年度产品回顾是整个工艺验证体系的一部分，并及时了解再验证的需求,-,应包括本年度所有生产的产品,-,对新产品，应回顾该产品自第一次正式生产以来的所有批次,-,对现有产品应尽量利用现有资料，如果是首次进行产品回顾，应使用超,过,24,个月的数据,-,应回顾自上次审核以来所有生产的产品批次，包括返工或不合格的批次,-,可以将相似的产品归纳在一组作“同类产品回顾”,-,报告由生产部门，工艺开发部门，质量部门，生产负责人共同批准,年度产品回顾内容,-,概要：,此次回顾涵盖的批次，上次报告中提议的改进措施的,完成情况，此次回顾的要点及结论和改进建议,-,分析数据处理,：对中间控制和成品检验中选择的关键参数进行,统计并作趋势分析，特别关注偏差点的识别和解释,-,原辅包装材料：,对生产过程中使用的所有原辅包装材料的质,量情况进行回顾，特别关注新的材料或供应商有变化的材料,年度产品回顾内容,-,注册文件的变化：,应回顾所有向药监部门提交的注册文件或备案,文件以确保与现行生产过程的符合,-,验证状态：,应回顾所有验证,/,再验证的设备,/,工艺,/,系统的清单包括,定期校验的仪器,/,设备清单，完成时间，所有偏差处理汇总,-,变更：,对所有变更列出清单进行总结，应说明这些变更对产品质,量和验证状态的影响,-,不合格品,:,汇总所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措,施及长期预防性措施,.,如有产品召回,应说明召回的批次,召回的原因,召回的数量及召回产品的处理,年度产品回顾内容,偏差,:,汇总所有报告的偏差,分类进行趋势分析,对重大偏差应有原因分析及整改措施,-,质量投诉,:,汇总本年度内收到的所有质量投诉,按投诉的产品及,原因进行分析,特别关注重大质量投诉,-,退货,:,应汇总所有退回产品的清单,退货的原因及退货产品的处理,年度产品回顾内容,稳定性数据,:,审核所有产品的稳定性数据,进行趋势分析,对稳定性,失败或趋势不好的批次应重点说明原因及改进措施,-,环境监控报告,:,应包括年度的环境监控报告,对无菌产品还应包括,培养基灌装的结果,-,报告的批准,:,报告由生产部门,质量部门及生产负责人审核批准,对批准的整改行动,要有追踪流程追踪完成情况,清洁验证,通过变更控制维持验证状态,日常监控,(,如目视可见残留物,微生物监测,),年度确认（连续三批）,下列情况需考虑再验证,-,清洁程序本身发生改变,-,新的生产设备或生产设备发生改变,-,新的产品,-,新的生产工艺或,生产工艺发生改变,-,日常环境监测重复性地超标或呈现不良趋势,-,年度的清洁程序确认批（连续,3,批）无法达到接受标准,分析方法,通过变更控制维持验证状,态,一般不做周期性再验证,下列情况需考虑再验证,/,确认试验,-,分析方法本身发生改变,-,新的分析仪器设备,-,对照品，化学试剂来源发生变化,-,重复性地出现检验结果超标或呈现不良趋势（排除工,艺或人为因素）,可能有系统性偏差,-,对药典方法不做再验证，但当药典方法有更新时需考,虑做确认试验,计算机系统,通过变更控制维持验证状态,周期性回顾,