催化剂的活性及其影响因素22082

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,催化和相转移催化,在药物合成中估计8085%的化学反应需要使用催化剂。如氢化、脱氢、氧化、还原、脱水、脱卤、缩合、环合等反应几乎都要使用催化剂。,第一节 催化剂和酸碱催化,一、催化作用的基本特征,某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。,正催化,负催化,自动催化,催化作用机理：,1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。,2)催化剂具有特殊的选择性。,不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；,对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,C,2,H,5,OH,CH,2,=CH,2,+H,2,O,CH,3,CHO+H,2,C,2,H,5,OC,2,H,5,+H,2,O,CH,2,=CH-CH=CH,2,+H,2,O+H,2,Al,2,O,3,Cu,H,2,SO,4,ZnO,.,Cr,2,O,3,350360,200250,140,400500,二、催化剂的活性及其影响因素,催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在制定条件下所得到的产品量来表示。,影响催化剂活性的因素较多：,1)温度,温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,2)助催化剂,在制备催化剂时，往往加入少量物质（C=O，-COOR，-CN，-NO,2,等基团旁边的,-碳原子上的氢（-氢原子）常呈现这种活泼性。所以这类化合物，常可以用碱来诱发生成负碳离子，以此来推动反应的进行。,酯类碱性水解时，由于OH对碳原子的进攻，形成一个中间络合物，使水解反应顺利进行。,在醇醛缩合反应中含有,-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。,没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。,酸碱催化反应的速度常数与酸碱浓度有关。,k=k,H,H,+,k=k,OH,OH,-,logk=logk,H,-pH,k,H,为酸催化常数。,常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。,卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl,3,、ZnCl,2,、FeCl,3,、SnCl,4,、BF,3,、TiCl,4,等。（无水条件）,碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。,强酸型阳离子交换树脂（固体酸）,强碱型阴离子交换树脂（固体碱）,第二节 相转移催化,相转移催化（phase transfer catalyzed reaction,PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术。,一、向转移催化剂,常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类三大类。,对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较，认为鎓盐能适用于液液和液固体系，并克服了冠醚的一些缺点，例如鎓盐（Q+）能适用于所有正离子，而冠醚则有明显地选择性。鎓盐价廉，无毒。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂。,1.鎓盐（p86，表4-1),1)分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。,2)具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。,3)对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。,4)季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。,5)含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。,常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵,TOMAC三辛基甲基氯化铵,2.胺类不带电荷的催化剂,叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。,3.冠醚类,冠醚类也称非离子型相转移催化剂。它们具有特殊的络和功能，它的化学结构特点是分子中具有（YCH,2,CH,2,）,n,重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。冠醚能与碱金属形成络合物，这是由于冠醚的氧原子上的未共享电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，是形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。,4.非环多醚类,相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐类，特别是季铵盐类。一般认为相转移催化的速率取决于催化剂的浓度。,二、相转移催化反应历程,1.中性条件下的相转移催化反应历程,季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y,）与季铵盐正离子（Q,）结合生成离子对Q,+,Y,-,，并有水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和Q,+,X,-,新形成的Q,+,X,-,回到水相，再与负离子Y结合成离子对后转到有机相。,Na,+,Y,-,+Q,+,X,-,水相,Q+Y-+RX Q,+,X,-,+RY 有机相,由于通常应用高亲脂性 的催化剂，这样Q,在水相不以明显得浓度存在。如Q保留在有机相，而只是负离子通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。,Na,Y,X,水相,Q,+,Y,-,+RX Q,+,X,-,+RY 有机相,2.碱性条件下的相转移催化反应历程,在强碱条件下，能进行各种不同转换，例如C烷基化反应,O烷基化反应，N烷基化反应，异构化、H/D交换作用,加成反应，,消去反应，,消除反应，水解反应等。,以烷基化反应为例，它们随着CH，NH，OH的酸性（pKa）之不同而逐渐有变化。如酸性比较强的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氢氧化钠中，相转移催化剂的作用是负离子的再提取，并以离子对形式进入有机相，进行C烷基化或O烷基化。其反应历程仍是图4-2所示。,对于弱酸，例如脂肪族醇类（pKa18)，表明未变化的反应物和它的负离子两者都被提到有机介质中，首先涉及以下平衡。,NaOH+ROH,NaOR(w,o)+H,2,O(w),ROH(w),ROH(o),Q,+,X,-,(o)+NaOR(w),Q,+,OR,-,(o)+NaX(w),不可逆反应 Q,+,OR,-,(o)+RX,ROR+Q,+,X,-,(o),三、溶剂,在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。,在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。,四、烷基化反应,1.C烷基化反应,碳碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH,2,，tC,4,H,9,OK，RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。,这类反应常常须在无水条件下进行，不仅操作条件苛刻，且试剂昂贵；而相转移催化方法可使这类反应在浓氢氧化钠水溶液和有机溶剂两相体系中，于较温和条件下进行，可有较好的选择性和较高的收率。,CH,CNa,NaOH,H,2,O,NCl,CN,NaCl,RX,CR,NCl,NOH,NaOH,CH,CN,H,2,O,相转移催化的C烷基化反应机理,固液相转移催化方法进行C烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成CC键，得到,甲基苯乙酸甲酯。,当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时，烷基化试剂卤代烃的活泼顺序为:,RClRBrRI,苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般将反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的50%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行产物分离。,由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳碳键，也可用固液相转移催化合成反应；收率可达96%。,蒽酮用卤代烃进行C烷基化时，也可不同程度地产生O烷基化反应。例如蒽酮在30%氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷为溶剂和氯化三乙基卞铵作相转移催化剂，用不同的卤代烃，收率和产物各部相同。,丙二酸酯、,酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解，可用当量的四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，能得到较好的收率。,2.O烷基化反应,利用相转移催化能合成醚类和酯类。相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。,脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵（TBAI）存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率6093%。,应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。,萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应。有萘酚与环氧氯丙烷制得4-19,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛心得安。,局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。,邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。,TEBA的催化机理,天麻素,3.N烷基化反应,在药物合成中常遇到具有NH酸性功能基的化合物进行N烷基化反应。这种类型的化合物的酸性极弱，N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应。,血管扩张剂1-（5-氧代已基）可可碱。,肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明,抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。如用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度99%。,内酰胺抗生素诺卡霉素A的合成，是用,-溴-（对甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉状氢氧化钠和TEBA，将单环-内酰胺烷基化，得到,诺卡霉素A,。,应用季铵盐类相转移催化剂于吩噻类药物制备，也取得了很好的效果。,五、其它应用相转移催化的反应,在PTC条件下进行的反应大多数为双分子亲核取代类型反应。因此，亲核试剂在非极性溶剂中的反应活性决定了该反应在PTC条件下能否顺利进行。,1.二氯卡宾的生成及其反应,相转移二氯卡宾法制备扁桃酸是以苯甲醛，氯仿为原料，在催化剂TEBA及50%氢氧化钠溶液存在下进行反应，再经酸化，萃取分离得到。,苯乙酮为原料,在甲基多巴的合成中,2.氧化反应和还原反应,相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，是葵1-烯氧化成壬酸。,TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。,只要有少量季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。应用双十六烷基二乙基氯化铵作催化剂，氧化胡椒醛可得胡椒酸。,相转移催化用于还原反应有很大的局限性。,F,F,B,F,Cl,Cl,Al,Cl,H,O,H,H,H,N,H