肿瘤微环境与肿瘤关系的研究课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤微环境与肿瘤关系的研究,肿瘤微环境与肿瘤关系的研究肿瘤微环境与肿瘤关系的研究内容提要肿瘤生物学定义,肿瘤微环境简介,肿瘤微环境研究主要方向,关于肿瘤微环境重大发现,肿瘤微环境与肿瘤关系的研究肿瘤微环境与肿瘤关系的研究肿瘤微环,内容提要,肿瘤生物学定义,肿瘤微环境简介,肿瘤微环境研究主要方向,关于肿瘤微环境重大发现,内容提要肿瘤生物学定义,2.特征：,无限增生,抗凋亡,浸润,转移,药物抵抗,1.肿瘤（tumour）定义,：是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。,1 肿瘤生物学特点,2.特征：1.肿瘤（tumour）定义：是指机体在各种致瘤因,2 肿瘤微环境,肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主要是由多种不同的,细胞外基质,和,基质细胞,组成,肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤,进展,和肿瘤细胞的,转移,2 肿瘤微环境肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主要是,2.1,肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumor stroma）,细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞,非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成,2 肿瘤微环境,2 肿瘤微环境,肿瘤微环境,基质细胞,细胞外基质,2.1.1,肿瘤微环境,简介,肿瘤微环境基质细胞细胞外基质2.1.1肿瘤微环境 简介,微环境的作用,支撑细胞,分泌生长因子,分泌细胞因子,2.1.2,肿瘤微环境,简介,微环境的作用支撑细胞分泌生长因子分泌细胞因子2.1.2肿瘤微,2.1.3.,基质细胞 分类,基质细胞,成纤维细胞,炎症免疫细胞,内皮细胞,脂肪细胞,比例最大,2.1.3.基质细胞 分类基质细胞成纤维细胞炎症免疫细胞内,2.2 肿瘤微环境特点,：,低O,2,pH减低,间质高压,血管高渗透性,炎症反应性,2 肿瘤微环境,2.2 肿瘤微环境特点：低O2 2 肿瘤微环境,2 肿瘤微环境,2.2.1 缺氧,2 肿瘤微环境 2.2.1 缺氧,2.2.2,PH减低,生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.27.4之间，然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.56.9之间，说明肿瘤细胞外微环境普遍存在,酸化,。,2 肿瘤微环境,2.2.2 PH减低 生理状态下，正常组织细胞,2 肿瘤微环境,2 肿瘤微环境,2.2.3 间质高压,2 肿瘤微环境,2.2.3 间质高压 2 肿瘤微环境,2.2.4 肿瘤血管高渗透,肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm,3,时，分泌大量VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。,这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。,2 肿瘤微环境,2.2.4 肿瘤血管高渗透 肿瘤血管就是当肿瘤生,2.2.5 炎症性反应,2 肿瘤微环境,2.2.5 炎症性反应 2 肿瘤微环境,3.1,肿瘤细胞与,肿瘤基质的信息交流,3,研究主要集中,方向,从,宏观上,来,讲，个体与社会、器官与机体都存在“cross talk”（交互对话）,。,从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的交流。,同样作为机体的异物-肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境）之间也有着密切的信号交互。,3 研究主要集中方向 从宏观上来讲，个,3.1.1,成纤维细胞,：,在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜,。,通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途径来促进细胞增殖和存活。,而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，,最重要的特点,是失去了可以返回到活,化,状态的,前,能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC）,3,研究主要集中,方向,3.1.1 成纤维细胞：3 研究主要集中方向,3.1.2,免疫细胞,1.,肿瘤相关吞噬细胞：,M1是由干扰素Y(IFN-)激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-B相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长,。,M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演,进,。,2.,T细胞,：,渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（T regulatory leucocytes(Tregs)）,一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目的。,3,研究主要集中,方向,3.1.2免疫细胞 3 研究主要集中方向,3.1.3,中药干预肿瘤微环境,T,细胞,中药可从多方面改善肿瘤微环境中,T,细胞的抑制状态。研究表明石见穿多糖可以激活,CD4,+,T,细胞,JAK3,的表达以及,JAK3,STAT5,信号通路，抑制,PGE2,表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的,CD4,+,T,细胞凋亡，明显提高,CD4,+,T,细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了,NK,细胞以及,CD8,+,T,细胞的细胞毒性，并且诱导,Thl,相关细胞因子的升高和,Th2,相关细胞因子的下降。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制,CD4,+,CD25,+,Treg,的生长和增殖，相关机制可能为通过,CXCR4,CXCL12,通路阻断,SDF-l,及其受体，抑制,Treg,在肿瘤,微环境中的浸润,。,3.1.3 中药干预肿瘤微环境T细胞,LAK细胞,LAK,细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。一些中药如牛膝、黄芪、人参等多糖成分在一定剂量范围均能增强,LAK,细胞的增殖能力和杀伤作用。,IL-2,是,LAK,细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具有类,IL-2,效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜，增加,LAK,细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延长。,TGF-,是由多种肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，能强烈抑制,T,细胞增殖和,CTL,、,LAK,、,NK,、,TIL,细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌,TGF-,，逆转免疫抑制作用，增强免疫效应细胞,LAK,的杀伤活性，提高过继免疫治疗效果。,LAK细胞LAK细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被,3.1.3,干细胞：,肿瘤干细胞来源,：,1.,肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞,2.,肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞,3.从血液循环或邻近组织招募。,间质干细胞：,肿瘤的浸润和MSCs的招募有关，但在微环境中它的作用,尚不是很清,楚,。,3,研究主要集中,方向,3.1.3干细胞：3 研究主要集中方向,3.1.4血管内皮细胞：,细胞间有间隙，使肿瘤血管与,正常,血管,的不同,，,包括形状异常、,出现小,孔，,另外肿瘤血管内皮细胞,运动能力,增,强,，,最后形成有,高通,透性的血管,。,这一变化,不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易,从血管中,被清除，但有利于的药物传输系统如,纳米颗粒,进入到,高,通,透性的血管,中，最后,定位到肿瘤,细胞处杀死肿瘤细胞。,3,研究主要集中,方向,3.1.4血管内皮细胞：3 研究主要集中方向,当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，,治疗肿瘤的重点放在了肿瘤细胞本身，如抑制肿瘤细胞所固有的黏附和迁移能力，,以至于容易忽略了肿瘤细胞也有其微环境,，但是微环境与肿瘤的发生和发展密切相关，所以从肿瘤微环境入手治疗肿瘤也是一个重要策略。,3,研究主要集中,方向,当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤,3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗,近年大量研究发现：,肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。,3,研究主要集中,方向,3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗 3 研究主,4.1,微环境与肿瘤的发生与转移,研究,发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境,，,癌症的一个标志是癌细胞逃避细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，,自噬,在某些特定情况下会促进肿瘤的生存。他们的研究表明，,自噬,对乳腺癌和胰腺癌细胞株适应低pH值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的,自噬,抑制剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在,中性PH环境下,的细胞。,莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学(Wayne State University)的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微环境的重要性,。,相关链接,：,4,肿瘤微环境研究最新报道,4.1微环境与肿瘤的发生与转移 相关链接：,Nature：肿瘤微环境新信号通路,新的研究表明，,Hedgehog,在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的Hedgehog配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在“基质”（stroma）上发挥作用。,该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具有积极的意义。可发展以Hedgehog为靶位的药物拮抗剂作为抗癌治疗药物，这在癌症的临床治疗应用中具有重要意义。,相关链接,4,肿瘤微环境研究最新报道,Nature：肿瘤微环境新信号通路 4 肿瘤微,2013年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现，在肿瘤微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的贡献。而在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的肿瘤细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。,因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细胞之间的相互影响和交流之上，并且发现，表达CD44分子的肿瘤干细胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其分泌一种细胞因子OPN（骨桥蛋白），而OPN又能反过来与肿瘤细胞表面受体分子CD44结合，进而促进肿瘤干细胞的克隆形成能力。,在针对临床样品的分析结果表明，OPN与CD44分子与结肠癌患者的愈后生存期有着密切的关系。,相关链接：,4,肿瘤微环境研究最新报道,2013年，南开大学生命科学学院陈佺教授,复旦大学学者找到,清除,肿瘤发生恶化“,微环境,”的新机制,历经3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究院终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境”新机制，该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能，4月16日，国际权威杂志癌细胞（Cancer Cell）以乳酸脱氢酶A去乙酰化导致胰腺癌发生为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。,相关链接,:,4,肿瘤微环境研究最新报道,复旦大学学者找到清除肿瘤发生恶化“微环境”的新机制,PLoS ONE：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质,科学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制三阴乳腺癌转移。发表在PLOS ONE杂志上的一项临床前研究证实，,有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖,能诱导三阴性乳腺癌肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，导致肿瘤转移受到抑制。,三阴乳腺癌特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性的乳腺癌患者。