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書式設定,書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,谢沐风 上海市食品药品检验所,xiemufengsina,口服固体制剂仿制药,多条特征溶出曲线的测定,质量一致性评价技术手段,请大家将手机调至“振动”档！,(,包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等,),谢谢您的配合！,实施方案,详见国家药监局网站,2019,年,2,月,16,日公布的,国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知,。,开展剂型的顺序,1.,口服固体制剂 注射剂 其他小众化剂型,2.,新版基药目录中的速释制剂 临床常用的速释制剂 缓控释制剂等逐一进行,药检所工作,1.,参照,溶出曲线测定指导原则,，首先测得原研品体外多条特征溶出曲线。,2.,复核仿制药企业申报的仿制药溶出曲线数据。,3.,今后抽查将抽多条溶出曲线（对企业这是紧箍咒）,企业工作（同剂型、同规格）,1.,按照公布的曲线测定法、测定本公司产品多条曲线。,2.,完善自我仿制品：讲述具体要求,3.,力争“拔得头筹、脱颖而出”。（目前情况,）,参比制剂的确立,1.,境内原研品,2.,境外原研品（辅以人种区域的考虑）,3.,ICH,组织国家的仿制品（需经筛选确定）,4.,另行考虑。,剂型与规格,1.,先做与原研品同剂型的、其他剂型暂时搁置。,2.,同剂型、不同规格的酌情考虑,从市场上购买来不同时间段的至少,3,批，分别测定其多条溶出曲线，观测波动情况。,如批间差异较大，秉承不怀疑原研品的出发点，认为此时体外溶出度试验过于敏感，放宽溶出度试验参数。,要求,12,个单位。,企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线,讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。,由测定数据推算出该制剂是否为“,pH,值依赖型制剂”，从而指导选择哪几个,pH,值介质,（详细讲述）,。,绝非用该数据、根据漏槽条件去推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！（切记！）,“溶解度,-pH,值”,曲线,测定的重要性,溶出介质配制法：,(1),各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。,(2),表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。,(3),离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！,(4),试验前应首先进行原料药在各,pH,值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。,在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。,企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线,普通制剂与肠溶制剂可为,5,、,10,、,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，此后每隔,1,小时直至,6,小时止；缓控释制剂可为,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小时。,当连续两点溶出率均达,90%,（缓控释制剂为,85%,）以上、且差值在,5%,以内时，试验则可提前结束。,在酸性介质中最长测定时间为,2,小时，在其他各,pH,值介质中普通制剂为,6,小时，缓控释制剂为,24,小时。,企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线,片剂：桨板法,/50,转起始。,胶囊剂：转篮法,/50,转或桨板法,/50,转（加沉降蓝）。,不建议采用小杯法，一律采用,900ml,或,1000ml,。,如样品浓度过低，可采用加大进样量至,50500l,。,企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线,批间样品波动较大；（建议加大转速）,多条溶出曲线最终溶出量均未达,85%,以上。（建议加入表面活性剂，按照以,0.01,(,w/v,),为起点、按照,1,、,2,、,5,级别逐步增加，不建议采用,1.0%,以上浓度，无论溶出度结果如何，依然进行比较）,企业如何剖析原研品的多条特征溶出曲线,无需采用,f,1,和,f,2,因子比较。,仿制制剂在,15,分钟内平均溶出率也达,85%,以上。,强调,:,无需关注,5,、,10,分钟、,30,分钟溶出量，但需测定。,体外溶出曲线比较的具体操作,采用,f,2,因子比较时，比较,5,或,10,、,15,、,30,分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择,5,或,10min,）,对应于参比制剂平均溶出率分别为,60,和,85,两个时间点，两者平均溶出量差均在,15%,范围内；,采用,f,1,和,f,2,因子比较法。,体外溶出曲线比较的具体操作,F,1,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点的平均累积溶出率。,F,2,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点的平均累积溶出率。,n,对于计算结果的贡献尤甚！,溶出量在,85%,（缓控释制剂,80%,）以上的时间点仅能选取一个。,普通速释制剂选取,34,个、缓控释制剂选取,35,个时间点。,因,f,2,因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举,Excel,软件计算具体实例，本人可提供）。,时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。,f,2,因子计算时间点的选择,精密度的优劣说明均值是否具有代表性,：,（注意非测定时间点、而是计算时间点）,以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数,(RSD),应不得过,20%,，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数,(RSD),均应不得过,10%,。若不符合，加大转速。,如,各时间点,变异系数超出规定，说明,制剂工艺,/,处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。,对于,f,2,因子计算时间点数据精密度的规定,f,1,因子应介于,015,；,f,2,因子应至少大于,50,。,体外溶出曲线比较的具体操作,比较时间点溶出量平均差异,2%,5%,10%,15%,20%,2,因子临界值,83,65,50,41,36,若直接观察，各时间点差异均在,10%,以内，则可断定,2,因子大于,50,。,(1-1),投样方式（桨板法）,采用每间隔固定时间（如,30,秒）投样。,(1-2),滤头,/,针筒的取用,建议采用“,1,个滤头,/1,个取样针筒方式”进行多样品抽取。第,1,份样品抽取,1020ml,后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如,HPLC,法、,12ml,即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(2),尽可能采用,HPLC,法。一者可排除辅料,/,薄膜衣,/,肠溶衣,/,胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在,0.200.80,间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。,但国内的光纤溶出仪在排除辅料干扰的前提下，大力提倡使用！,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(3-1),采用短色谱柱 市售有,25cm,长、粒径,510m,的短分析柱、,(3-2),提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释,1000,倍（溶出介质体积通常为,9001000ml,），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(4),柱温升高至,4050,。色谱柱最高承受温度为,80,，在,60,以下操作没有问题。,(5),流速亦可根据柱压提高至,1.52.0ml/min,。,(6),进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100l500l皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。,采用,10%,溶出量验证精密度。,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(7),HPLC,法测定时取样量,12ml,即可。对于小规格难溶性药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置,0.5,小时后进样即可。,因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。,这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”的效果！,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(8),波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。,(9),如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,(10),现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作效率,。,本人曾在20分钟内完成200个样品的数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至Excel软件中、画出溶出曲线图的全部过程。,(11),如何进行累积计算，,Excel,软件计算实例。,如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,期待着与您的进一步交流！,xiemufengsina,（,谢 沐 风）,
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