生物技术药物制剂-药剂学课件-

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十九章 生物技术药物制剂,第一节 概述,一、生物技术的基本概念,生物技术或生物工程=biotechnology,现代生物技术：,基因工程=遗传工程,细胞工程,酶工程,发酵工程、生化工程,第十九章 生物技术药物制剂,基因工程：,动物遗传工程：利用动物加工生产人的基因药品,如：羊奶中获取人-抗胰蛋白酶,小鱼的血液中的人生长激素,植物遗传工程：研究主要集中在植物的抗病毒方面,如：将病毒衣壳蛋白基因移植到植物中，,使之能产生抵御病毒侵犯的抗病毒株。,用转基因马铃薯中生产人血清蛋白。,基因工程：,细胞工程：包括基因、染色体、基因组、细胞,质、细胞融合工 程=细胞杂交技术,如：生产单克隆抗体试剂或药物,酶工程：将水溶性的固相酶，使在酶促反应,中以固相状态作为底物，产生纯酶。,基因治疗：正常基因或基因片段代替有遗传,缺陷的基因，或通过基因表达的,调控来降低一些异常基因的表达。,细胞工程：包括基因、染色体、基因组、细胞,自1982年，第一个基因工程药品人重组胰岛素问市来，已有100多种生物技术药物上市，700多个品种正在进行临床评价，2600多个生物技术药物处于临床前的研究阶段。生物技术药物在未来的医药工业中将占有极其重要的地位。,20世纪90年代以来，全球生物药品销售额以年均30以上的速度增长，大大高于全球医药行业年均不到10的增长速度。,上市率一直居于新药研究的榜首。20世纪90年代的生物技术药物占批准新药的13。2019年有127个NCE批准用于临床，其中生物技术药物占34。,中国药典2019年版内容将调整 中国生物制品规程，并入药典第三部。,自1982年，第一个基因工程药品人重组胰岛素问市来，已有,生物技术药物的特点,内源性的生理物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用小。,稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活。,生物半衰期短，血中清除快，体内作用时间短，需频繁给药。,分子量大，通常以多聚体存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，吸收少，生物利用度低，一般只有注射途径给药。,作用部位精确，靶点要求高。,生物技术药物的特点内源性的生理物质，临床使用剂量小，药理活性,生物技术药物制剂研究的热点,研究开发生物技术药物给药系统是药剂学的研究任务之一，也是目前全球研究的热点。从目前研究的进展来看，主要集中于解决以下几个关键：,稳定性差,提高稳定性,半衰期短,长效制剂的研制,长期用药,非注射途径的开发,其它,胰岛素的智能给药、疫苗的脉冲释药等。,生物技术药物制剂研究的热点 研究开,一、,生物技术药物及其制剂的研究概况,1、重要领域：1）开发多肽类,2）蛋白质类,制剂学角度 1）确定最佳给药途径,2）研究新的给药系统,3）提高制剂的稳定性,一、生物技术药物及其制剂的研究概况,4.基因工程产品（重组蛋白质药物）,已上市20多种，正在临床研究的有30多种,基因药物研究的基本方法：,1)基因重组技术,2)重组蛋白的表达,3)蛋白质的设计,4.基因工程产品（重组蛋白质药物）,三.生物技术药物的结构特点与理化性质,生物技术药物:肽类,蛋白质类药物,一.,蛋白质的结构特点,1.蛋白质的组成和一般结构,蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。,蛋白质：分子量：510,3,510,6,组成蛋白质的氨基酸：20多种,三.生物技术药物的结构特点与理化性质,蛋白质肽键结构：氨基酸组成,肽键数目,末端组成,氨基酸排列顺序,二硫键的位置,肽=一个氨基酸羧基+另一个氨基酸,氨基,缩合,肽+H,2,O,两个氨基酸缩合 二肽,10个以上 多肽,蛋白质肽键结构：氨基酸组成,蛋白质的理化性质,1.一般理化性质,（1）,旋光性,（2）,紫外吸收,（3）蛋白质两性本质和电学性质,两性电解质,蛋白质的理化性质,2.不稳定的原因,（1）蛋白质药物共价键的破坏 化学,反应,如：蛋白质的水解,蛋白质的氧化,外消旋作用,（2）,非共价键引起的不稳定性,如：蛋白质聚集与沉淀,蛋白质的吸附,蛋白质变性,2.不稳定的原因,（3）影响不稳定的因素,温度,pH,有机溶剂,盐 表面活性剂,生物技术药物制剂-药剂学课件-,（三）蛋白质类药物的评价方法,1.,液相色谱法,2.,光谱法,3.,电泳,4.,生物活性测定与免疫测定,第二节 蛋白质类药物制剂,1.溶液型注射剂 添加剂，增溶剂,稳定剂,2.固体型注射剂 冷冻干燥法,喷雾干燥法,注射用粉针,控释微球制剂,脉冲式给药系统,皮内埋入剂（植入剂）,第二节 蛋白质类药物制剂,3.其他：鼻腔给药制剂,口服给药制剂,直肠给药制剂,口服粘膜制剂,经皮给药制剂,肺部给药制剂,生物技术药物制剂-药剂学课件-,提高蛋白类药物的稳定性措施,处方设计,晶体技术,制备工艺,新型载体的设计,提高蛋白类药物的稳定性措施处方设计,处方设计,普通注射剂,添加稳定剂，如,适宜浓度的电解质（NaCl、KCl)增加溶解度,非离子表面活性剂（Tweens）防止蛋白质在界面的变性,糖类与多元醇促进蛋白质水化，增加稳定性,血清蛋白降低产品痕量蛋白酶的破坏，保护蛋白质的构象,甘氨酸等保护蛋白类的构象，防止蛋白类药物的热变性与聚集,冻干粉针,添加保护剂，常见的是糖类与多元醇（甘露醇）。具有在冷冻干燥过程中防止蛋白质因氢键消失而变性。,处方设计普通注射剂,蛋白质晶体技术,1.提高蛋白质的稳定性，有利于贮藏。,2.纯化蛋白质，不改变蛋白质的生物活性。,3.增加蛋白质给药的局,部浓度。,溶液:1020mg/ml,晶体蛋白:200300mg/ml,4.适合多种剂型的制备,蛋白质晶体技术1.提高蛋白质的稳定性，有利于贮藏。,制备工艺,蛋白质微球制备,避免有机溶剂：,复乳法（W/O/W）,两种亲水性介质（W/W乳剂）,制备工艺蛋白质微球制备复乳法（W/O/W）两种亲水性介质（W,新型载体设计,水凝胶,能够响应外界条件而膨胀或收缩。,常设计,温度敏感、pH敏感,，制备简单（后包裹），工艺温和的优点。,4,37,新型载体设计水凝胶437,水凝胶做为蛋白质智能给药系统的原理,pH敏感性膨胀型凝胶的胰岛素自调式给药系统,pH敏感性膨胀型凝胶的胰岛素自调式给药系统,水凝胶做为蛋白质智能给药系统的原理pH敏感性膨胀型凝胶的胰岛,延长蛋白类药物的半衰期,PEGylation技术,微球注射剂,延长蛋白类药物的半衰期PEGylation技术,PEG修饰的蛋白质,降低肾清除速率，提高血浆半衰期,改变蛋白质在体内的分布和药动学参数,减少蛋白质水解的可能性，提高稳定性,提高蛋白质的疗效，降低蛋白质的毒性（免疫原性）,其它（,）,Intron,PEG修饰的蛋白质降低肾清除速率，提高血浆半衰期Intron,PEG化的蛋白质药物的开发与临床应用,产品（商品名）,开发公司,合作公司,临床应用,研究阶段,天冬酰胺酶（ONCASPAR）,腺苷脱胺酶（ADAGEN）,干扰素（PEG-Intron）,干扰素（PEG-Intron A）,干扰素（PEG-Intron A）,干扰素+病毒唑（PEG-Intron and Rebetol）,干扰素（Pegasys）,干扰素（Pegasys）,干扰素+盐酸组胺（Pegasys Maxamine）,干扰素+病毒唑（Pegasys Ribavirin）,超氧化物歧化酶（PEG-SOD）,粒细胞集落刺激因子）（PEG G-CSF）,粒细胞集落刺激因子）（Pegfilgrastim）,粒细胞集落刺激因子）（Pegylated G-CSF）,牛血红蛋白（PEG-hemoglobin）,人血红蛋白,水蛭素（PEG-Hirudin）,肿瘤坏死因子（PEG-Stnf-RI）,生长抑素Somavent（B2036-PEG）,胸腺素+干扰素（ZADAXIN and Pegasys）,尿酸酶（PEG-Uricase）,白介素-2（PEG-IL-2）,Enzon,Enzon,Enzon,Roche Holding,Enzon,Enzon,Amgen,Roche Holding,Enzon,BASF AG,Amgen,Sensus Corporation,SciClone Pharmaceuticals,Bio-Techology General Corporation,Chiron,Aventis S A Aventis Pharma AG MEDAC GmbH,Schering-lough Corporationn,Amgen,Pharmacia Corporation,血友病、黑素瘤,免疫缺陷性疾病,血友病,黑色素瘤,丙肝,丙肝,乙肝、血友病,癌症、丙肝,丙肝,脑损伤,粒细胞减少症,粒细胞减少症,癌症,癌症,血浆代用品,外科手术,风湿性关节炎,肢端肥大症,丙肝,痛风,抗HIV感染,上市,上市,上市,期临床,期临床,上市,期临床,期临床,期临床,期临床,终审,终审,期临床,期临床,/期临床,期临床,期临床,期临床,期临床,临床前,期临床,PEG化的蛋白质药物的开发与临床应用产品（商品名）开发,蛋白质微球,材料,乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA，唯一的FDA批准的微球材料）。,关键问题,包封率、药物的突释、药物活性,用途,缓释,脉冲疫苗,蛋白质微球材料,已开发的部分缓释型蛋白微球注射剂,药物,T,1/2,(min）,剂型,骨架材料,缓释时间,商品名,曲普瑞林,亮丙瑞林,亮丙瑞林,布舍瑞林,高舍瑞林,那法瑞林,30,16,1680,-,144,微球,微球,微球,植入剂,植入剂,微球,PLGA(5050),PLGA(7525),PLA,PLGA(7525),PLGA(5050),PLGA(5050),1个月,1个月,3个月,1个月,1个月,Decapeptyl,Prostap SR,Zoladex,其他正在开发的一些缓释型注射剂蛋白药物有：,EPO、rhINF-,、IL-、GM-CSF、rhGH等,已开发的部分缓释型蛋白微球注射剂药物T1/2(min）剂型,非注射给药系统,鼻腔给药制剂,口服给药制剂,直肠给药制剂,口服粘膜制剂,经皮给药制剂,肺部给药制剂,生物技术药物制剂-药剂学课件-,微注射用于蛋白类药物的经皮给药,a,20-by-20,array,a base of,80 um,a height of,150 um,the tip close to,1 um,微注射用于蛋白类药物的经皮给药 a 20-by-20 ar,第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法,1、制剂中药物的含量测定,2、制剂中药物的活性测定,3、制剂中药物的体外释药速率测定,4、制剂的稳定性研究,5、体内药动学研究,6、刺激性及生物相容性研究,第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法,