医学课件-呼吸道合胞病毒感染研究现状和未来靶位教学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/2 Saturday,.,#,.,1,呼,吸道合胞病毒感染研究现状和未来,靶,位,.1呼吸道合胞病毒感染研究现状和未来靶位,.,2,张国成,主任医师、教授,、,院长,博士生导师，享受国家政府特殊津贴,的专家,第四军医大学西京医院儿科原主任,中,国武警后勤学院医学院武警儿童医院院长,天津市东方妇女儿童医院副院长,中华医学会儿科学分会感染学组原副组长,国家自然科学基金会评审专家,国家教育部学位论文评审专家,全军儿科学专业委员会顾问,原主任委员,陕西省儿科学会原副主任委员,陕西省预防医学儿童保健学会副主委,临床儿科杂志副主编，中国当代儿科学杂志副主编发育医学电子杂志副主编,负责国家自然科学基金课题,3,项，国家,863,合作课题,1,项，国家十一五科技支撑计划课题,1,项，军队、省攻关课题,5,项，国家临床药物验证项目,6,项。,发表论文,352,篇，其中,SCI,论文,12,篇，主编国家教育部十五规范教材儿科学和军事儿科学，参编国家研究生教材儿科学,、,儿科感染性疾病诊疗规范,和实用儿科手册等著作,10,部,获省、军队科技进步二等奖项，三等奖,5,项，国家发明专利,5,项。,.2 张国成,.,3,RSV,研究的五大进展,2,呼,吸道合胞病毒感染研究现状和未来,靶,位,RSV,研究的未来靶位,3,RSV,研究的重要性,1,.3RSV研究的五大进展2呼吸道合胞病毒感染研究现状和未来靶,.,4,RSV,研究的重要性,RSV,是儿童呼吸道感染的主要病原体,RSV,感染与未成熟儿,RSV,感染导致喘息及支气管哮喘,2024/10/1,.4RSV研究的重要性RSV是儿童呼吸道感染的主要病原体20,.,5,RSV-,儿童呼吸道感染的主要病原,单股负链,RNA,病毒,颗,粒大小约为,150nm,，较副流感病,毒小,对,乙醚敏感，无血球凝集,性,一,个,血清型,，,二个亚型,(A,、,B,),胞,浆内增,殖,，,形,成合,胞（,syncytium,）,及包涵体,2024/10/1,.5RSV-儿童呼吸道感染的主要病原单股负链RNA病毒202,.,6,RSV,基因组为长约,15.2kb,编,码,11,种蛋白，包,括,3,种跨膜包膜糖蛋白,(F,G,和小疏水蛋白,SH,),1,种基质蛋白,(M,),4,种核衣壳蛋白,(N,P,L,和,M2-1,),2,种非结构蛋白,(NS1,和,NS2),为,I,型干扰素拮抗,剂,1,种,RNA,调节因子,(M2-2,),G,和,F,为主要中和抗原，能刺激机体产生血清中和抗体和呼吸道粘膜的分泌型,sIgA,N,，,F,，,P,，,NS2,和,M,等蛋白可诱导机体产生,CD8+,细胞毒性,T,细胞,(CTLs,),2024/10/1,RSV-,儿童呼吸道感染的主要病原,.6RSV基因组为长约15.2kb2022/10/2RSV-,.,7,RSV,主要导致,肺炎及毛细支气管炎,北京，,48%,的病毒性肺炎和,58%,的毛细支气管炎系由合胞病毒引起（,1980,1984,）,广,州，小儿肺炎及毛细支气管炎的,31.4%,由合胞病毒引起（,1973,1986,）,美,国，,20%,25%,的婴幼儿肺炎和,50%,75%,的毛细支气管炎由合胞病毒引,起,每,年全世界至少有,300,万婴幼儿因为,RSV,病毒感染而入院，其中至少有,16,万人死亡。,2024/10/1,.7RSV主要导致肺炎及毛细支气管炎 北京，48%的病毒性肺,.,8,RSV,是,我国儿童呼吸道感染,的主要病原体,门诊,住院,病例数,1050,1016,样本,咽拭子,咽拭子或鼻咽吸取物,检测方法,RT-PCR,检测,病毒,种类,检出,率,（,%,）,刘春艳，申昆玲等,.2010,至,2012,年门诊和住院儿童急性呼吸道感染病毒病原比较分析,J.,中华儿科杂志,2013,51(4):255-259,.,.8RSV是我国儿童呼吸道感染的主要病原体门诊住院病例数10,.,9,RSV,是我国儿童呼吸道感染的主要病原体,约有,25%,到,40%,受感染的婴儿和儿童，会发生毛细支气管炎或肺炎,5%,到,20%,需要住院治疗。,特别是那些需要到,PICU,治疗者，通常年龄小于,6,个月,慢性心脏病或肺部疾病或免疫系统低下者能,RSV,再感染，有发生严重呼吸道病的高风险。,人们对,RSV,不能形式持久免疫力，在一生中可反复感染,2024/10/1,.9RSV是我国儿童呼吸道感染的主要病原体约有 25%到 4,.,10,RSV,感染与未成熟儿,35,周胎龄的早产儿,RSV,感染的住院率,11-28%,35,周胎龄出生儿比,32,周胎龄早产儿,RSV,感染更常发生呼吸暂停,系统性并发症,需要插管,机械通气,氧气补充,住,ICU,及更长的住,ICU,时间,RSV,感染后,2,年内有更高的发病率、死亡率和或原因不明的猝死,2024/10/1,B.Paes&I.Mitchell&A.Li&K.L.Lanctt,Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2012)31:27032711,.10RSV感染与未成熟儿35周胎龄的早产儿RSV感染的,.,11,早产儿RSV呼,吸道感染,.11早产儿RSV呼吸道感染,.,12,RSV,与,院内,感染,2024/10/1,RSV,感染,继发,感染,(30%,50%),院,内感染,.12RSV与院内感染2022/10/2RSV感染,.,13,母传抗体,不能完全地预防感染,母传抗体脐带血,RSV-IgG,阳性率,93%,，出生至,1,个月为,89%,，,1,6,个月为,40%,2,岁及,3,岁,体内,RSV-IgG,抗体,阳性率达,70%,以上,4,岁直至,14,岁,RSV-IgG,阳性率为,80%,左右阳性,母传抗体,不能完全地预防感染的发生，合胞病毒肺炎在出生后任何时候都可能发生。多见于,3,岁以下，,1,6,个月可见较重病例，男多于女。,抗体不能完全,防止感染,，合胞病毒的再感染极为常见，再感染发生率高达,65%,2024/10/1,.13母传抗体不能完全地预防感染母传抗体脐带血RSV-IgG,.,14,RSV,感染导致喘息及支气管哮喘,RSV,infection during the first 6 months(and especially the first 3 months)of life may lead to wheezing and asthma later in life.,The,exact reason why is not known,but there may be a genetic predisposition for it.,2024/10/1,.14RSV感染导致喘息及支气管哮喘RSV infectio,.,15,Jackson DJ.et al;Am J Respir Crit Care Med.2008 Oct 1;178(7):667-72,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,*,P0.05 vs.,无,+P0.05 vs.,仅,RSV,3,岁前,喘息,6,岁时的哮喘发生率,%,鼻病毒,(RV),或,/,合胞病毒感染,6,岁时发生哮喘的危险增大,.15Jackson DJ.et al;Am J Res,.,16,RSV,感染诱发喘息的机制,病变以,嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润,为主,病变部位主要在,平滑肌发育差,的,细支气管,，,气,道平滑肌收缩不是引起喘息的主要原因,病毒感染-小气道,、,细支气管炎性细胞浸润、上皮细胞坏死脱落、,粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水肿,炎性狭窄,Th,2,反应占优势,或Th,2,细胞因子分泌增强-暂时性气道高反应 (AHR).,Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA.Curr Pharm Des,2012,18(21):3061-3085.,.16RSV感染诱发喘息的机制病变以嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸,.,17,RSV,研究的五大进展,RSV,感染,后,机,体,干扰,素,产生,异常,RSV,感染,的疫苗进入临床验证,Palivizumab,免疫预防,RSV,感,染,SP,应用于早产儿,RSV,感染,的,治疗,重,组人干扰素,1b,治,疗,RSV,感染有重要作用,2024/10/1,.17RSV研究的五大进展RSV感染后机体干扰素产生异常2,.,18,儿童病毒,感染后的,干扰素,产,生异常,RSV,感染后很少或没有干扰素的产生,Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathways,Swedan S,Musiyenko A,Barik S.,PIV,感染可抑制内源干扰素的产生,Attenuating mutations in the P/C gene of human parainfluenza virus type 1(HPIV1)vaccine candidates abrogate the inhibition of both induction and signaling of type I interferon(IFN)by wild-type HPIV1,Van Cleve W,Amaro-Carambot E,Surman SR,et al.,J Virol.2009.,Virology.2006.,stimulating,nuclear,NS protein,RSV,IFN,stimulating,nuclear,P/C gene,PIV,Inhibiting,Inhibiting,IFN,.18儿童病毒感染后的干扰素产生异常RSV感染后很少或没有,.,19,Palivizumab,免疫预防,RSV,感染,RSV F,蛋白单克隆抗体,帕利珠单克隆抗体,(palivizumab),：具,有减少,RSV,感染导致的住院率和明显减少重症发生率的作,用,推,荐可以将其应用于有发生重症风险的高危儿的预防，如早产儿、合并有慢性肺部疾病或者先天性心脏病患,儿,RSV,感染高发季,节开,始，每公斤体重,15 mg,肌注,，,x,5,个月，能降低,RSV,感染住院率,39%,78,%,2024/10/1,.19Palivizumab免疫预防RSV感染RSV F蛋白,.,20,SP,成为治疗,RSV,感染肺炎的有效手段,肺表面活性蛋白（,SP,）包括,SP-A,、,SP-B,、,SP-C,、,SP-D4,种蛋白,存在多个等位基因和基因多态性位点,研究发现,SP-A,、,SP-B,和,SP-D,蛋白及其基因多态性与严重的,RSV,感染相关,SP-D,应用于早产儿,RSV,感染的治疗,2024/10/1,RJ Derscheid,，,MR AckermannVeterinary Pathology,2013,50(5):827-841,CME Saleeby,，,R Li,，,GW Somes,，,MK Dahmer,，,MW Quasney Journal of Pediatrics,2010,156(3):409-414,.20SP成为治疗RSV感染肺炎的有效手段肺表面活性蛋白（,.,21,重组人干扰素,1b,治疗,RSV,感染有重要作用,雾化吸入运德素治疗,RSV,感染，,药效显著,且优于利巴韦林与中药注射剂,正常对照组,感染模型组,运德素,(50,g),*,利巴韦林,喜炎平,炎琥宁,利巴韦林与中药注射剂,雾化吸入运德素,治疗,5,天后，肺组织,RSV,病毒载量及电镜下肺组织切片观察,与腹腔注射利巴韦林、中药注射剂相比：,雾化运德素，肺组织,RSV,病毒载量下降最为明显；,雾化运德素，肺组织炎性损伤