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,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病肾病临床处理新策略,宁波第一医院肾内科 陈丕平,糖尿病的处理策略,肾脏病的处理策略,HbA,1c,在接近达标时,餐后血糖,占 70%,50%线,HbA1c越接近达标，越要重视控制PPG,Monnier L et al.Diabetes Care 2003;26:881-885.,70%,50%,45%,40%,30%,30%,50%,55%,60%,70%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,10.2,HbA,1c,的范围,对,HbA,1c,的贡献,(%),空腹血糖,餐后血糖,权威指南的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force,.Brussels:IDF,2005,2 ACE/AACE Diabetes Road Maps,：,AACE,2007,3,Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.,4,IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007,IDF(2005),1,IDF(2007),4,ACE/AACE,(2007),2,ADA(2007),3,HbA1c目标,6.5%,6.5%,6.5%,7%,FPG目标,6mmol/L,110mg/dL,5.5mmol/L,100mg/dL,6mmol/L,110mg/dL,5-7.2mmol/L,90-130mg/dL,PPG目标,8mmol/L,145mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,10mmol/L,180mg/dL,The,A,ction to,C,ontrol,C,ardi,o,vascular,R,isk in,D,iabetes,Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559,2008,ACCORD,多中心RCT,10251例 2型糖尿病，,平均年龄62.2岁，,平均HbA1c 8.1,强化治疗组：HbA1c目标值 6.0%,标准治疗组：HbA1c目标值 7.07.9,主要复合终点：,非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡,随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验,结果,强化治疗组HbA1c 6.4,标准治疗组HbA1c 7.5,3.5年中复合终点事件发生：,强化治疗组352例，标准治疗组371例（,p=0.16,）,3.5年中死亡：,强化治疗组257例，标准治疗组203例（,p=0.04,）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组,（P0.001）,结论,与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，,主要的心血管事件并未明显减少。,The,A,ction in,D,iabetes and,V,ascular Disease:Preterax(Perindopril),an,d Diamicron(,Gliclazide)Modified Release,C,ontrolled,E,valuation,Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med,358:2560-2572,2008,ADVANCE,多中心RCT,11140例2型糖尿病，,平均年龄66岁，,平均HbA1c 7.5,强化治疗组：HbA1c目标值 6.5%,标准治疗组：HbA1c目标值 根据当地指南,主要的复合终点,主要大血管事件：,心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风,主要微血管事件：,新发或加重的肾病及视网膜病变,主要微血管事件发生率:,强化治疗组 9.4%,p=0.01,标准治疗组 10.9,肾病,发生率:,强化治疗组 4.1%,p=0.006,标准治疗组 5.2,视网膜病变发生率:,NS,p=0.05,严重低血糖发生率：,强化治疗组 2.7%,p 0.001,标准治疗组 1.5,结果,平均随访5年后：,强化治疗组 HbA1c 6.5,标准治疗组 HbA1c 7.3,主要大血管事件 NS p=0.32,心血管原因的死亡 NS p=0.12,全因死亡 NS p=0.28,结论,强化治疗组未能减少大血管事件发生率,主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21,临床医生如何改变对策？,要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值,不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”；尽管可能会有远期的CVD和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。,American Journal of Kidney Diseases,Vol 53,No 1(January),2009,应该推荐的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force,.Brussels:IDF,2005,2 ACE/AACE Diabetes Road Maps,：,AACE,2007,3,Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.,4,IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007,IDF(2005),1,IDF(2007),4,ACE/AACE,(2007),2,ADA(2007),3,HbA1c目标,6.5%,6.5%,6.5%,7%,FPG目标,6mmol/L,110mg/dL,5.5mmol/L,100mg/dL,6mmol/L,110mg/dL,5-7.2mmol/L,90-130mg/dL,PPG目标,8mmol/L,145mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,7.8mmol/L,140mg/dL,10mmol/L,180mg/dL,肾脏损害的2型糖尿病患者降糖药物的抉择,磺脲类？,噻唑唍二酮类？,格列奈类？,双胍类？,葡萄糖苷酶抑制剂？,胰岛素,半衰期,(h),作用维持时间,(h),清除途径,瑞格列奈（诺和龙）,1,4-6,8%,尿 92%粪便,那格列奈（唐力）,1.2-1.8,4-6,84%尿,格列本脲（优降糖）,6-12,16-24,50%尿 50%-粪便,格列美脲（亚莫力）,5-8,24,60%尿,格列齐特缓释片（达美康）,12-20,24,80-90%尿 10-20%粪便,格列吡嗪控释片（瑞易宁）,2-5,24,80%尿 10%粪便,格列喹酮,(,糖适平,),3,8-12,5%尿 95%粪便,阿卡波糖（拜糖平）,2,3-4,35%尿 51%粪便,二甲双胍（格华止）,1.7-4.5,12,90%尿,罗格列酮（文迪雅）,34,56,64%尿 23%粪便,中国药品手册年刊,第八、九版，,药品信息手册,2003,版,磺脲类,列奈类,各种口服降糖药肾脏安全性的比较,双胍类二甲双胍（格华止）,肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率,IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗,噻唑脘二酮类罗格列酮（文迪雅）,噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。,2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。,肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用,葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐平）,该药原型只吸收2，但其代谢产物35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍,严重肾功能损害者禁用,药物种类,肾脏方面禁忌证,诺和龙（瑞格列奈）,无,阿卡波糖,严重肾功能损害（肌酐清除率1.5mg/dL）,格列喹酮（磺脲类）,晚期尿毒症患者,格列齐特（磺脲类）,严重肾功能不全,口服降糖药肾脏方面禁忌证,Sheehan MT.et al.Clinical Medicine 1(3):189-200,口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估,药物,降低HbA1c幅度（%）,瑞格列奈（诺和龙）,1.5-2.0,格列本脲,格列吡嗪,格列吡嗪控释片,格列美脲,二甲双胍,罗格列酮,1.0-1.5,吡格列酮,阿卡波糖,0.5-1.0,那格列奈(唐力）,糖尿病的处理策略,肾脏病的处理策略,糖尿病肾病发病的基本机制,葡萄糖代谢异常,肾小球内压力增高,肾小球内,RAS,兴奋,细胞因子生长因子启动,TGF beta,高血压,肾脏入球动脉收不良,蛋白尿,肾小球硬化,小管间质纤维化,ARB,ACEI,AngII,AngII,AngII,AngI,I,AngII,肾小球对蛋白滤过屏障机制,IF staining for nephrin,A,B control,CD nephrotic T1DN,EF nephrotic T2 DN,正常人（AB)DN患者（CD T1,EF T2),Nephrin,情况对比,ARB,或,ACEI,治疗,DN,需要高剂量,肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力高,需要更高浓度ARB或ACEI来阻断,Curr Med Res Opin.2008;24(5):1285-1293,Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-1198,Benefit of ARB in Diabetes:Important Findings of 3 Major Clinical Trials,RENAAL,IRMA II,IDNT,PRIME,RENAAL,研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段,血清肌酐,mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,科素亚+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿水平变化(%),月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P(+CT),L(+CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%,P=0.002,RENAAL,：,2型糖尿病肾病高血压患者中,科素亚可显著降低ESRD危险,ESRD,发生率%,N Engl J Med.2001;345:861-9.,RENAAL,：科素亚降低糖尿病肾病患者,ESRD、血,清肌酐加倍和死亡风险,PRIME,：针对2型糖尿病肾病全过程,PRIME,早期 晚期 终末期,糖尿病,肾病的自然病程,IRMA 2,IDNT,微量白蛋白尿 临床蛋白尿 ESRD,心血管患病率和死亡率,预防,保护,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,更多肾脏保护需要更大剂量ARB？,安博维300mg降低UAE更显著*,随访时间(月),*P0.001,N Engl J Med.2001;345(12):870-878,尿蛋白排泄变化(%),大剂量,ARB,肾保护更明显,IRMA-2,:安博维300mg降低蛋白尿显著优于150mg,尿蛋白排泄变化比例(%),时间(月),Diabetes Care.2003;26:3296-3302,停药后1个月,p0.01,47%,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,IRMA2,：显著降低临床蛋白尿发生
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