糖尿病神经病变

Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,糖尿病周围神经病变,糖尿病是慢性高血糖状态所致的综合征，影响全身，神经系统任何部分均可累及，统称为糖尿病性神经病变，此组病变是糖尿病患者常见的最复杂的并发症。,糖尿病周围神经病变,致残率高，生活质量下降；,造成50,70的非创伤截肢，美国每年,截肢65000例，平均每10分钟1例；,3.复杂的护理；,4.反复住院治疗；,5.巨大的经济损耗；,6.5,10年的死亡率达25,50。,糖尿病周围神经病变,该病患病率：,依赖诊断标准，方法若以周围神经传导速度，临床判断患病率可达47%-90，且患病率主要与病程及血糖控制程度有关。,该病的复杂性：,可以单发,多发，影响不同的神经， 据统计周围神经病变占90以上；,隐匿起病，缓慢发展；,非特异性症状，易与其他疾病混淆；,诊断主要靠排除法。,糖尿病周围神经病变,一、病因发病机制,糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不能清楚地肯定，近年普遍认为其发生与多种因素共同作用有关。,自身免疫学说，免疫因素可损害周围神经。,糖尿病神经病变的病因(1),高血糖：高血糖可以引起糖尿病神经病变的发生和发展，强化胰岛素治疗后使患者血糖水平达到接近正常的范围后，糖尿病神经病变的进展得到减缓,生化异常对糖尿病病变的影响:,2.多元醇途径,3.非酶性糖化,4.自由基氧化应激,糖尿病神经病变的病因(1),生化异常对糖尿病病变的影响:,5.其它生化异常：在糖尿病状态下，神经细胞氨基酸摄入以及蛋白质合成下降。神经细胞中,-,亚麻脂酸(,GLA),水平同样也有所下降导致前列环素合成减少，使得神经血流降低。,糖尿病神经病变的病因(1),生化异常对糖尿病病变的影响:,糖尿病神经病变的病因(2),血管内皮细胞增生、肿胀,降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多，导致血管壁增厚,纤维蛋白或血小板聚集，引起 细血管管腔阻塞,神经滋养血管异常：,4.神经细胞中,NADPH,水平显著下降，使内皮细胞一氧化氮合成减少，并且一氧化氮灭活增加，这将导致神经滋养血管扩张能力下降,5.在糖尿病状态下，前列环素的不足以及内皮素合成的增加，均引起血管收缩，最终使得神经滋养血管血流量降低,神经滋养血管异常：,糖尿病神经病变的病因(2),糖尿病神经病变的病因(3),血液流变学异常:,循环纤维蛋白原水平升高(导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降),血小板活性升高、聚集性升高,红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并且趋于易发生聚集,糖尿病神经病变的病因(4),神经再生能力的下降：,患有糖尿病神经病变的患者中，循环血液中神经生长因子(,NGF),水平显著下降，并且,NGF,水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行,糖尿病神经病变的病因(5),某些遗传因素,吸烟,酗酒,其它引起糖尿病神经病变的因素：,糖尿病弥散,性多神经,病变,的,致病,机理,糖尿病,神经纤维中葡萄糖水平,糖化终产物,形成,多元醇途径活性,自由基,形成,一氧化氮灭活,一氧化氮合成,血管收缩,-,亚麻脂酸,内皮素,糖尿病,血液凝固性,血小板活性,红细胞变硬,神经内膜毛细血管阻塞,基底膜增厚,内皮细胞肿胀,糖尿病,糖尿病,神经缺氧,结构损伤,不可逆性神经病变,神经传导速率,多元醇,途径,与神经,损伤,高血糖,神经中葡萄糖,山梨醇,L-,精氨酸,一氧化氮合成酶,一氧化氮产生,终,末糖化终产物,一氧化氮灭活,血管舒张,神经血流,醛糖还原酶,瓜胺酸,NADPH,NADP,肌醇,神经肌醇,蛋白激酶,C,传导速率,Na,+,-,K,+,ATP,酶,神经,Na,+,-,-,-,二、病理改变,糖尿病性神经病变的病理改变主要所见有两个方面，一是滋养神经血管的改变；二是神经组织本身的改变。,糖尿病弥散,性,对称,性,感觉运动神经病变,的病理,改变,轴突,消失,，,特别是,神经末梢处，,并且伴随,有轴突背侧,死亡,。,外周神经纤维,丢失,，,主要,为大的有髓鞘的神经，,以及一部分,无髓鞘的小神经纤维。,并且存在,有局灶性的脱髓鞘。,神经,再生,，,形成一连串,小的轴突。,糖尿病,神经,病变,所,引起,的结构、,代谢,及,功能异常,，,以及,神经,血液供应,的,改变,结构改变,代谢及化学改变,功能异常,神经,末梢轴突消失,局灶性脱髓鞘,再生,轴突神经胶质染色体脱离,山梨醇增加,肌醇减少,Na,+,- K,+,- ATP,酶活性降低,蛋白糖化产物增加 (,AGE),-,亚麻脂酸减少,蛋白质合成缺陷,传导速率下降,感觉阈值升高,轴突转运下降,轴突转运下降,自发疼痛、烦躁、,异常性疼痛,血液供应,神经内膜毛细血管阻塞,基底膜增厚,内皮细胞肿胀,血小板及红细胞聚集，引起血管腔阻塞,降低血管扩张能力,一氧化氮合成减少,一氧化氮降解增加恍恍忽忽,具有促进血管扩张作用的前列腺素合成减少,血管收缩能力升高,内皮素合成增加,血流降低,在运动期间，不能使血流增加,神经内膜氧张力下降,糖尿病,神经,病变,的,分类,进行,性不,可逆,性神经,损伤,-,弥散,性,对称,性,糖尿病,多神经,病变,(,感觉运动神经病变,),-,选择性,小神经纤维,病变,-,自主神经病变,急性,可逆,性神经,病变,- 股神经,病变,(,糖尿病肌肉萎缩,),- 颅神经瘫痪(第III及VI 对颅神经),-,躯体,及,胸部,神经,病变,压力,性瘫痪,-,正中,神经,病变,(碗管,综合,征),- 尺神经,病变,- 背侧国神经,病变,(,少见,),治疗,相关,的神经,病变,-,胰岛素,性神经,病变,糖尿病,神经,病变,的分型,进行性神经病变,可逆性神经病变,压力性瘫痪,末梢对称性多神经病变,感觉神经病变为主,自主神经受累(大多无症状),在临床上，运动神经受累情况较少见,单神经病变,股神经受累(肌肉萎缩),颅神经瘫痪(第,III,及,VI,对颅神经),躯体神经根病变,正中神经,腕管综合症,尺神经,小神经纤维神经病变,自主神经受累，较常见，并且通常伴随有症状,逐渐发病,不会恢复,随着糖尿病病程延长而出现此神经病变,伴随其它糖尿病慢性并发症,急性弥漫性痛性神经病变,袜套样分布,急性发病,可自愈,与糖尿病病程无关,不伴随其它糖尿病慢性并发症的发生,川,背侧国神经(少见),较非糖尿病人群更常见,与糖尿病病程无关,弥漫,性,对称,性,感觉运动神经病变流行病,学,糖尿病,神经,病变,的患病率约为20-30%。,许多,研究还显示，,随着糖尿病,病程的,延长以及血糖控制情况,的,不良进展,，,糖尿病,神经,病变,的患病率呈,逐渐上升,的,趋势,。,在,糖尿病确诊,时，10%的新,诊断,的2型,糖尿病患者已经,有,糖尿病,神经,病变,；而1-2%的新,诊断,1型,糖尿病患者,已,发生糖尿病,神经,病变,。,末梢,对称,性神经,病变,的,临床,特点(1),症状,指征,并发症,无症状,麻木，疼痛缺失,感觉改变,感觉异常,异位疼痛(触觉过敏),疼痛,有可能没有异常指征,感觉缺失,开始时疼痛感及冷热感缺失,临床表现不显著,虚弱及肌肉萎缩,神经病变性溃疡,Charcot,关节病变,神经病变水肿,通常存在有自主神经病变，但是通常无症状,末梢,对称,性神经,病变,的,临床,特点(2),0期：无神经,病变,。无,临床,症状，,正式,神经检查(,包括自主神经功能,检查)中,发现,有两个,以下异常,1期：无症状性神经,病变,。无,临床,症状，两个或,以上,神经,功能,检查,异常,2期：症状性神经,病变,。,临床,症状较轻， 两个或,以上,神经,功能,检查,异常,3期：致,伤残,性神经,病变,，,临床,症状,严重,， 两个或,以上,神经,功能,检查,异常,弥散,性小神经纤维神经,病变临床,特点,选择性损伤,小神经纤维，,引起严重,的,感觉,及神经,自律,性的,丧失,。,大部分患者年龄较小,，,年龄,多为20-40,之间,，,并且,1型,糖尿病患者,多见，在,患者,群中，,女性,更易,受累,。此病可,发展,为有症状性,自主神经病变,，,通常,为体位性低,血压,、,异常,的出汗、足部血,流量增加,、胃轻瘫、神经性,腹泻,、,Charcot 关节病变,、足部溃疡。,五、糖尿病性周围神经病变,该病临床表现复杂，可轻可重，可局限、可广泛，可较早出现，亦可较晚出现，可先于糖尿病或后，或同时出现，多种多样，此特征性可分为：对称性多神经病变，单神经病变和多发性神经病变。,（,一）对称性多神经病变,1.,末梢性感觉性多发性神经病变常见，症状从感觉障碍为主，从足趾开始小腿，典型的短袜及手套感，根据各种感觉受损的程度可分为：,（1）,粗,“,纤维,”,型，受累以粗纤维为主，表现触觉、压觉、震动觉和关节位置觉。,（2）小,“,纤维,”,型，有不同程度的疼痛感及感觉障碍，疼痛的性质可以多种多样，如烧灼痛，绞扭痛，针刺痛及闪击样痛。,（3）糖尿病性假性脊髓痨较少见，主要病变在脊髓后索，症状酷似梅毒性脊髓痨，予后极差。,2.,对称性运动神经病变,（1）,近端对称性运动神经病变，可呈急性或慢性起病，开始为腿上部及下背部疼痛，以后逐渐出现进行性肌无力，缓慢进行达数周数月，站起困难，走路蹒跚，膝腱反射减弱或消失，肌电图主要表现为神经源性损害。,（2）,末稍运动神经病变，末梢肌无力，少数病人运动障碍,明显。,（3）,迅速恢复的神经病变，新诊断未经治疗的糖尿病患者，,可以表现出无症状性神经传导速度减慢，通过降低血,糖浓度，这种改变可以迅速恢复。,（,一）对称性多神经病变,末梢,对称,性神经,病变,的,临床,特点,鉴别诊断,进行,性末梢神经,病变,性肌,萎缩,(,Charcot,-Marie-Tooth),麻风,病,神经淀粉样,变性病变,酗酒引起,的神经,病变,动脉,炎及结缔组织,病变,，,严重,的,周围血管病变,恶性疾病、肾,功能衰竭,、,其它自身免疫,性疾病、,药物不良反应引起,的神经,病变,脊髓损伤,糖尿病,单神经,病变,单一,的神经,或者,其神经根,受累,，,病变,起病较急,但是,，,大多数病例,可自愈。此类神经,病变,有：,近侧,运动神经,元神经,病变,(股神经,病变,，,肌肉萎缩,)。,老年发病,，,大腿,持续疼痛。可持续3-12个月。,躯体,神经根,病变,。,受累躯体区域,疼痛，与神经根,分布区域一致,颅神经瘫痪。,糖尿病患者,第III及VI对颅神经较易,受累,，,导致,眼肌瘫痪。,（,二）单神经病变和多发性单神经病变,此类神经病变以糖尿病微血管病为基础，多见于老年人，通常可自行恢复。,1.,颅神经病变，12对颅神经中除嗅及舌下神经外，其余10对均有受损的报导，以动眼神经单发性受累为最常见。,（,二）单神经病变和多发性单神经病变,2.近端运动神经病变，又称,“,糖尿病性肌萎缩,”,其特点:,起病急,先感肌无力，2-3周后肌明显萎缩，腱反射消失,多见于50岁以上男性，病程长，糖尿病感觉肌,无力，而是三落后肌肉明显萎缩间反射消失，,多见于50岁以上男性，病程长，糖尿病较重。,（,二）单神经病变和多发性单神经病变,3.,四肢及躯干单神经病变,，任何周围神经均可受累，急性起病、疼痛突然发生,腕管综合征或肘管综合征。,（,二）单神经病变和多发性单神经病变,自主神经病变,(1),循环系统,的,改变,体位性低,血压,：当,患者改变,体位为站立位时，收缩压,下降大于,30mmHg。,临床,症状有，站立后，,患者出现头晕,、一过性,视力丧失,，有时,甚至有意识丧失出现,。,出汗,异常,：,常见,的,临床,症状有足部出汗,能力下降或者,缺失。,进餐,时出汗是,一种典型,的,糖尿病自主神经病变,。,自主神经病变,(2),糖尿病,神经性,腹泻,糖尿病,胃轻瘫,神经,膀胱,勃起,功能异常,(,阳痿,),呼吸暂停,压力,性瘫痪,糖尿病患者,外周神经机易受,压力,的,损伤,，在,糖尿病,状态下，软组织的,改变以及关节活动,的受限，,使得正中,神经,发生损伤,的,危险性显著升高,痛性神经,病变综合症,症状为神经性疼痛，,表现,为电击样、针刺样或烧灼样疼痛。疼痛性神经,病变,多,可以,自愈，,有些患者需要,6-8个月，,但是,最长,需要,1-2年。,引起患者感觉,疼痛的,因素,糖尿病病程,长短期血糖控制质量,糖尿病,遗传易感性,营养状态,酗酒、尿毒症,其它因素,神经损伤,易受损神经纤维活动增加,生理性疼痛感觉,对疼痛的心理反应,患者感觉疼痛,行为、恐惧、经验,焦虑,抑郁,内疚、气愤,睡眠障碍,社交问题,心理因素,三、诊 断,糖尿病神经病变诊断依据：,1.糖尿病证据或至少有糖耐量异常；,2.出现感觉、运动或植物神经病变的临床,表现并除外其他原因引起神经肌肉病变,3.神经电生理检查的异常改变。,四、辅助检查,（,一）电生理检查，为早期诊断周围神经病变的最敏感指标，可作为评价治疗效果，目前有肌电图，神经传导速度，微神经图。,（二）植物神经功能检查。,神经,功能,的检查-,感觉功能,检查,振动,感阈值(VPT),测定,：检查,部位,为大,脚趾顶端,，,或者,脚踝,侧面,。检查,至少重复,3次。,轻,触觉,：,测定较大,的有髓鞘,Aa,及A,神经纤维,功能,。用,一定厚度,的纤维直压在,患者,的,皮肤,上，用,一些力量,，,直到,纤维,弯曲,，,可以间接反映患者,轻,触觉,阈值。,神经,功能,的检查,心血管自主神经功能,检查,正常,异常,深呼吸后心率变化,最大-最小(次/分钟),站立后心率增加,站立后15秒(次/分钟),站立后30秒与15秒的比值,在,Valsalva,实验时心率改变,最大与最小心率比值,收缩压的体位性下降,站立后2分钟(,mmHg), 15, 15, 1.04, 1.21, 10, 10, 12, 1.00, 30,糖尿病,神经,病变,的治疗,已,确定,的治疗,血糖控制,临床,研究中,发现,有用的治疗,醛糖,还原,酶,抑制剂,基础脂肪酸,血管扩张药物,研究,开发中的药物,糖化抑制剂,促进,神经,修复药物,，如,胰岛素,样,生长因子,(IGF) ,神经,生长因子,(NGF),(一)药物治疗,1.,严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基本原则,(1),Pivart,随访4000例,DM,共25年,初诊时 神经病变发病率12%,25年后 神经病变发病率50%,（2）,DCCT,结果：强化胰岛素治疗，降低,DN50%/5,年内。,（3）,UKPDS,结果：血糖控制改善震动觉。,2.,醛糖还原酶抑制剂（,ARI）,单用或+抗氧 化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用。,3.,-,脂肪酸，是丙酮戊酸脱氢酶复合物辅因子，与脂酰基结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。,(一)药物治疗,4.-,亚麻酸，必需氨基酸是重要的神经元膜磷脂的成分，也是,PGE,形成的底物，可保持神经血供。,5.氨基胍：抑制,AGE，STZ-DM,大鼠中改善,NCV，,人类因毒性终止试验。,6.人静脉用丙种球蛋白。,(一)药物治疗,7.,神经生长因子（,NGF）NGF3-5,g/kg,每,周三次，可预防神经病变。,8. 钙拮抗剂，其中以尼莫地平的研究较深,入。,9. 前列腺素,E,1,脂质胶囊。,10.维生素,B,族，其中甲基维生素,B,12,临床观,察显示，该药可改善,DM,患者神经病变的,症状，并增加神经传导速度。,(一)药物治疗,(,二) 对症治疗,神经病变疼痛的药物治疗,神经,病变,疼痛的,药物,治疗,改善血糖控制,除外,或者治疗其它影响因素,饮酒过度,维生素,B,12,缺乏,尿毒症,给患者足够的解释、重视，使患者安心,总的治疗方法,根据患者最明显的症状，选择治疗用药,三环类药物,丙咪嗪,阿米替林,氟奋乃静,辣椒素,烧灼样疼痛,抗惊厥药物,卡马西平,苯妥英 或者,丙戊酸,三环类药物,辣椒素,刀割样疼痛,感觉过敏(异位疼痛),腿上贴塑料薄片,下肢无力,氯硝安定,痛性痉挛,硫酸奎宁,其它症状,糖尿病自主神经病变,的,对症处理,(1),胃轻瘫,总的治疗方法：,改善血糖控制,胃肠,道,动力,药,静脉,或,胃肠,外给药,通过消化,道造瘘术，,实施空肠,喂饲,糖尿病自主神经病变,的,对症处理,(2),异常,出汗：,目前,没有有效方法，(,讨论,),糖尿病,神经性,膀胱,：,使用尿道,插管或,压力装置,，,协助,排空,膀胱,。也可,使用胆碱,酯酶,抑制剂,。,体位性低,血压,：睡眠时，,抬高头部,。,药物,可,使用,氟氢,可的松,及,肾上腺素受体阻滞,剂。,