难治性自身免疫性溶血性贫血诊疗和治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系指各种原因刺激抗红细胞抗体的产生，导致自身红细胞破坏，寿命缩短的一种较常见但难根治的获得性溶血性贫血。,自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系指各种原因刺激抗红,AIAH,原发性,继发性,抗体,温抗体（重点介绍）,混合型（温、冷抗体）,冷抗体,诊断：,直接抗人球蛋白试验（Coombs试验，DAT）、冷凝集素（CA）和冷热溶血素（D-L抗体）检测,。,AIAH 原发性继发性抗体温抗体（重点介绍）混合型（温、冷抗,临床实践中约有20%左右的AIHA难治或复发，如何对难治性AIHA进行诊断和治疗,临床实践中约有20%左右的AIHA难治或复发，如何,AIHA的诊断,贫血（正细胞或大细胞性）,溶血性贫血,（,四高,：,高网织红%、高间接胆红素、,高乳酸脱氢酶、高游离血红蛋白,二低,：,低血红蛋白、低结合珠蛋白,一增,：,骨髓增生尤以红系）,外周血DAT及分型,CA试验,AIHA的诊断 贫血（正细胞或大细胞性）,DAT,-,CA,-,CA,+,Coombs,-,AIHA,（ES，全血细胞减少症）,C3-DAT,+,CA,+,CA,-,IgG,+,C3-DAT,+,CA,-,CA,+,DAT,+,CA,-,或,+,IgG,-,DAT,+,CA,-,冷凝集素综合症（CAS）,D-L抗体,+,阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）,温抗体型,AIHA,混合型AIHA,伴血细胞,减少,Evans综合症,伴中性粒细胞,减少,广义ES或免疫性全血细胞减少症,外周血DAT及分型,CA试验,DAT-Coombs-AIHA C3-DAT+IgG+C3,AIHA的诊断,DAT及分型是诊断AIHA金指标。,CA的,检测亦不容忽视，由于阵发性冷性血红蛋,白尿症（PCH）虽为冷抗体型AIHA（CAIHA）,少见，一般不检查冷热溶血素（D-L抗体），,如D-L抗体阳性，C3-DAT,+,CA,-,应诊断PCH。,AIHA的诊断 DAT及分型是诊断AIHA金指标。,AIHA的诊断,对外周血DAT阴性而又疑为AIHA，可作骨,髓单个核细胞DAT。,龚增鸿发现：,15例Coombs阳性AIHA，BM单个核细胞,Coombs阳性13例；临床疑为AIHA而外周血,Coombs阴性10例，BM单个核细胞Coombs阳性8,例。,AIHA的诊断 对外周血DAT阴性而又疑为AIHA，可,AIHA的诊断,龚增鸿观点：,外周血和BM单个核细胞Coombs可互补。,如BM,单个核细胞Coombs阴性或无条件作BM单个核,细胞DAT，对激素治疗有良效均可诊为Coombs,-,AIHA,。,AIHA的诊断龚增鸿观点：,AIHA的诊断,观点：,Lechner等诊断CAS，CA效价应1512。我们认为过,于严格，一般CA作用最佳温度为0-4，随温度升高,活性减低，20失去活性。有的CA30仍有活性凝,集红细胞而溶血，也有的CA效价不高而活性强，作用,温度幅度大，即所谓低效价高温幅的CAS，,为此，诊断,CAS，CA滴度140即可。,CAS常有Hb尿发作，酸溶血（Ham试验）阳性，应与,PNH鉴别，作CD55/CD59。CAS表达正常,。,AIHA的诊断观点：,难治性AIHA的诊断,皮质激素治疗34周，Hb不能上升至100g/L。,皮质激素治疗有效，但随减量，Hb也随之下降。,需泼尼松15mg/d（或相当剂量的其他皮质激素）才能维持稳定Hb（90100g/L）。,皮质激素治疗无效，二线治疗（切脾、达那唑、IVIG、环孢素A、利妥昔单抗、免疫抑制剂等）也无效。,复发再治疗无效。,冷抗体型或混合型或伴其他血细胞减少的AIHA（ES或全血细胞减少症）较纯AIHA难治。,AIHA不是原发性而是继发性或伴其他溶血性贫血，或AIHA诊断有误。,难治性AIHA的诊断 皮质激素治疗34周，Hb不能上升至,难治性AIHA的治疗,1.继发性AIHA重点应在于原发病治疗。,2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。,3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物。,4.提高CD4,+,CD25,+,调节性T细胞（Treg）数量和,功能。,5.靶向B淋巴细胞治疗。,6.来氟米特（LFM）。,7.其他。,难治性AIHA的治疗 1.继发性AIHA重点应在于原发病治疗,难治性AIHA的治疗,1.继发性AIHA重点应在原发病治疗，,如药,物相关性应停药，肿瘤相关性可手术或化,疗,。,难治性AIHA的治疗1.继发性AIHA重点应在原发病治疗，如,难治性AIHA的治疗,2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。,Lechner等建议,二线治疗切脾为首选,。,病例：,一组28例AIHA切脾后50%CR/PR，2例,CR5年，6例PR持续7年。,邢莉民等报道7例,难治性AIHA/ES经皮质激素、达那唑、CsA、,CTX、IVIG等治疗无效行剖腹直视手术切脾，,结果CR和PR各1例，2例无效，3例复发。,如患,者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用,利妥昔单抗,。,难治性AIHA的治疗2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。,难治性AIHA的治疗,3.,切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物，如,利妥昔单抗,。,难治性AIHA的治疗 3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线,难治性AIHA的治疗,4.提高CD4,+,CD25,+,调节性T细胞（Treg）数量,和功能,已知Treg占总CD4,+,T细胞数10%15%，其,数量减少和功能异常可致自身免疫性疾病的,发生。,难治性AIHA的治疗4.提高CD4+CD25+调节性T细胞（,难治性AIHA的治疗,我院对20例AIHA患者用皮质激素治疗后CD4,+,T细胞、CD4,+,CD25,+,T细胞、CD4,+,CD25,+,/CD4,+,T细胞数量进行研究，发现治疗后均明显升高，Hb显著上升，网织红细胞降低。支持Treg在AIHA发病中的作用。,难治性AIHA的治疗 我院对20例AIHA患者用皮,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,B淋巴细胞在引起自身免疫性疾病中起主要,关键作用。产生抗体引起多种自身免疫性疾病：,如抗GPb/a抗体引起ITP，抗红细胞抗体引,起AIHA，抗dsDNA抗体引起SLE，抗ADAMTS13抗,体引起TTP，类风湿因子（RF）引起类风湿性关,节炎，抗F抗体引起获得性血友病。,靶向B淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,临床上广泛应用抗CD20利妥昔单抗(美罗华，,R)治疗各种难治性自身免疫性疾病。标准用法为,375mg/m,2,，每周1次，4次。对W-AIHA 85%左右有,效，CAS 52%有效。也可用100mg/周，4次，取得,同样疗效。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,一组11例以标准R治疗（4例还加其他药物）,8例CR，3例PR，随访604d仍处于CR/PR，提示,疗效持久。,用药后常在1周内血循B细胞明显下,降，可持续6-12个月；R对B前体细胞影响大，,作用可维持数月，待R被清除后，干细胞产生新,的B前体细胞分化成熟才能补充和恢复血循B淋,巴细胞。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,副反应,主要发生在第1次输注，表现有,血清病样反应,（发热、皮疹、关节痛），常能耐受。较严重的为,激活,病毒,，80%成人有JC病毒隐性感染，激活后可引发进行,性白质脑病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也应重视，即,使HBsAg,-,/HBcAb,+,者25%可再激活。,HBV感染为我国多发,病之一，建议用R前，查乙肝五项据情作HBV-DNA，如有,HBV激活复制应先抗病毒治疗。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,引起对R耐药的可能机制：,低表达CD20。,有C3激活片段沉积或效应细胞FCrR多态性,使R的抗体依赖性细胞毒（ADCC）受阻。,细胞表面高表达补体调节蛋白CD55/CD59，,使R的补体依赖性细胞毒（CDC）作用减低。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,对R耐药者可采取下列措施：,多次小剂量R或增加R剂量。,用抗CD52阿仑单抗。,用新一代抗CD20单抗。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,5.靶向B淋巴细胞治疗,B淋巴细胞除产生抗体外，还可呈送抗原生,成促炎症因子，引起克隆性细胞毒T淋巴细胞扩,增等加重病情。故用R消减B淋巴细胞可一举多,得。,对用R无效未切脾者可切脾。用R后缓解复发,者仍可用R。,难治性AIHA的治疗5.靶向B淋巴细胞治疗,难治性AIHA的治疗,6.来氟米特（LFM）,为合成异唑衍生物类抗,炎及免疫抑制剂，口服后在肠壁和肝内代谢,为活性产物，抑制T/B细胞增殖和B细胞产生,抗体。,难治性AIHA的治疗6.来氟米特（LFM）为合成异唑衍生物类,难治性AIHA的治疗,7.其他,血浆置换,可快速清除自身抗体，缓,解病情应与其他治疗合用。一切治疗均无效,者可考虑行,干细胞移植,或,大剂量CTX,或,联合化疗,。,难治性AIHA的治疗7.其他 血浆置换可快速清除自身抗体，,冷抗体型AIHA,如为CAS应保暖防寒，可用瘤可然或R，,无效可考虑硼替佐米或抗C5单抗eculizumab。,如为PCH以支持治疗和R为主。,冷抗体型AIHA 如为CAS应保暖防寒，可用瘤可然或R,难治WAIHA治疗流程,皮质激素难治性WAIHA,切脾,R,难治或复发,难治或复发,小剂量激素、R,切脾,复发再以R治疗,难治,难治,复发,再治以R,疗效不佳,疗效不佳,免疫抑制治疗,或其他,难治WAIHA治疗流程 皮质激素难治性WAIHA切脾 R,参考文献,1 姚尔固.特殊血液病诊断与治疗.北京，科学技术文献出版社，2002：17-42,2 林凤茹，郭晓楠，任金海，等.血液科临床备忘录.2版，北京，人民军医出版社，2010：66-70,3 Lechuer K and Jger U.How I treat autoimmune hemolytic anemia in adult.Blood,2010,116(11):1831-1836,4 龚增鸿，周健，王小勇.骨髓单个核细胞Coombs检查在外周血Coombs阴性的AIHA中的意义.实用临床医药杂志，2010，14（7）：86,89,5 邢莉民，付蓉，王化泉，等.切脾治疗难治和复发自身免疫性溶血性贫血和Evans综合症的临床疗效.中华内科杂志，2010，49（6）：517-518,6 王欣，林凤茹.CD4+CD25+T调节细胞与免疫性血液系统疾病.河北医药杂志，2010，32（18）：2576-2577,7 Mqadmi A,Zheng X and Yazdanbakhah K.CD4+CD25+regulatory T cells control induction of autoimmune hemolytic anemia.Blood,2005,105(9):3746-3748,8 黄继贤，钱春艳