EGFR突变患者选择

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/3/19,#,EGFR,突变患者，临床如何更合理选择治疗策略？,华中科技大学协和医院肿瘤中心,刘 莉,肺腺癌,驱动,基因的发现历程,2007,肺腺癌不再,是一个疾病，而是一组疾病，需要分类,治疗,关键,是分子基因的检测,2015,中国肺腺癌驱动基因特点：,EGFR,突变率高,An and Wu. PLoS ONE 2012,Shi,Y,et,al.,J,Thorac,Oncol,2014,Han Baohui, et al. 201,5,ELCC,96O,2004,年,发现,EGFR,敏感突变,1978,发现,EGFR,2009,年,BRAF,突变,2005,年,T790M,突变,EMT,2006,年,Her-2,突变,2007,年,ALK,融合基因,2008,年,CTCS,中检测到,T790M,突变,关键发现,治疗发展,FDA/cFDA,批准,的,治疗,研发中的药物,2003,年,吉非替,尼上市,（有条件）,2004,年,厄洛替尼上市,（二线）,20013,年,厄洛替尼一线,阿法替尼,2011,年,埃克替尼上市,克唑替尼,上市,2014,年,AZD9291,CO 1686,2014,年,埃克替尼一线,Ceritinib,2015,2015,年,AZD9291,2013,年,发现,ROS1,、,RET,重排,NSCLC,靶向治疗发展历程,2011,年,阿法替尼,+,西妥西单抗（,I,期）,EGFR-TKI,治疗开启精,准之路,非选择人群,INTACT,IDEAL,ISEL,V-15-32,INTEREST,BR.21,TORCH,优势人群,靶向人群,突变精确定位,突变精确定量,耐药精准治疗,走过的路,未来之路,IPASS,First-SIGNAL,OPTIMAL,EURTAC,WJTOG3405,NEJ002,LUX-lung3,6,CONVINCE,TITAN,厄洛替尼优于安慰剂,ICOGEN,埃克替尼与吉非替尼等效,INTREST,吉非替尼与二线化疗等效,EGFR-TKI,二,、,三线治疗晚期,NSCLC,的,临床,研究,Shepherd FA, et al. N Engl J Med,2005;353:123,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18,.,Hirsch FR, et al.,J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42,.,Sun Y, et al. 2013,Lancet Oncology,EGFR-TKI,是敏感突变患者的标准一线治疗,PFS,在,8.413.1,个月,研究,N,EGFR,TKI,类型,ORR (%),PFS (月),HR PFS,IPASS,261,吉非替尼,71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG 3405,172,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,厄洛替尼,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,阿法替尼,61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,66.9 vs 23.0,11.0 vs 5.6,0.28,CONVINCE,280,埃克替尼,期待,期待,期待,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,Yuankai Shi,et al.,2015 WCLC ORAL 17.01,IIIB/IV,肺腺癌病人,肿瘤组织中,EGFR,突变阳性,1:1,随机分组,分层因素：,EGFR,突变（,19/21,外显子）,EGFR PS,（,0-1,/,2,）,吸烟状态（不吸烟,/,吸烟）,分期（,IIIB/IV,）,凯美纳,125mg,3,次,/,日,顺铂,+,培美曲塞,75mg/m,2,+500mg/m,2,21,天,/,周期，,4,周期,培美曲塞,500mg/m,2,维持治疗,主要研究终点：,PFS,（独立评审评估）,次要研究终点：,ORR,，,DCR,，,OS,，,QoL,，安全性和耐受性,凯美纳对比,PC,方案一线治疗,EGFR,突变患者的,III,期随机对照研究,?,凯美纳一线,EGFR,突变,CONVINCE,研究期待,今年,ASCO,揭晓结果,ICOGEN,研究：,EGFR,突变型亚组凯美纳,OS,与,PFS,时间,(,天,),凯美纳,(n=29),吉非替尼,(n=39),P=0.7611,20.2,月,20.9,月,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存概率,200,400,600,800,1000,0,Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.,生存概率,时间,(,天,),6.9,月,7.8,月,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,200,400,600,800,1000,凯美纳,(n=39),吉非替尼,(n=27),P=0.7885,突变亚组中位,PFS,：凯美纳组,vs.,吉非替尼组,(7.8,月,vs. 5.3,月，,P=0.3162),无突变亚组中位,PFS,：凯美纳组,vs.,吉非替尼组,(2.3,月,vs. 2.2,月，,P=0.1531),ISAFE,研究中,EGFR,突变患者凯美纳一线疗效分析,疗效（,%,）,56.3%,47.1%,95.2%,91.5%,一线治疗,N=144,二线以上,N=516,治疗线数,*,合计,CR,PR,SD,PD,死亡,ORR,DCR,一线,144,1,80,56,4,3,56.3%,95.2%,二线,301,8,141,129,16,7,49.5%,92.4%,三线,133,1,60,63,8,1,45.9%,93.2%,四线以上,82,2,31,37,12,0,40.2%,85.4%,*,5,例患者为其他治疗，不列入本项分析,2014,年,CFDA,批准凯美纳,一线治疗,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者的适应症,CFDA,批准,凯美纳用于,一线,EGFR,突变患者适应症,对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为,TKI,治疗,哪个,EGFR-TKI,更好？,PD-153035,，,IC,50,: 0.025nM,Science, 1994, 265: 1093-95,Parke-Davis,Gefitinib,AstraZeneca,Erlotinib,Genentech,Icontinib,贝达,3,个,TKI,临床上,应用,PK,如何？,WJOG 5108L,：全组,PFS (,主要终点,),Erlotinib vs. Gefitinib,N.,Katakami, et al. 2014 ASCO Abstract 8041.,厄洛替尼,150 mg/d qd,R,1:1,B /,期,NSCLC,DNA,直接测序法证明有,EGFR Exon19,或,21,突变的,18,岁的成年患者,N=256,PD,PD,主要研究终点,:,PFS,次要研究终点：,OS,，,ORR,和安全性,探索性终点,：,exon19,和,21,突变亚组，以及一线,/,二线,及以上,亚组的疗效差异,CTONG 0901,Erlotinib vs. Gefitinib,Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762,吉非替尼,250mg /d qd,分组 人数 事件数 中位,(,月,),时间（月）,无疾病进展生存（,%,）,分组 人数 事件数 中位,(,月,),吉非替尼,厄洛替尼,无疾病进展生存（,%,）,时间（月）,分组 人数 事件数 中位,(,月,),分组 人数 事件数 中位,(,月,),吉非替尼,厄洛替尼,总生存（,%,）,时间（月）,时间（月）,总生存（,%,）,厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长,PFS,和,OS,E19,与,E21,相比未显示 更长,PFS.,E19,与,E21,相比显示更长,OS.,Yang JJ, et al. 2015 WCLC,A,C,B,D,安全性,：,3,级以上,AE,发生率厄洛替,尼（,4.6%,）高于吉非替（,0%,）,全球第一个直接头对头比较两个,TKI,药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期,NSCLC,二、三线治疗的疗效和安全性,III,期临床研究,2013,年,8,月,Lancet Oncology online,发表,Lancet Oncology,最新影响因子高达,25.117,，临床肿瘤领域排名第一,ICOGEN,研究：,Icotinib,vs.,Gefitinib,ICOGEN,：研究设计,Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61.,.,主要终点：,无进展生存期,(PFS),次要终点：,总生存期,(OS),客观缓解率,(ORR),疾病控制率,(DCR),疾病进展时间,(TTP),生活质量,(QoL),安全性与耐受性,探索性终点：,EGFR,基因突变,主要入组条件,(N=399),年龄：,18,75,岁,III,B,或,IV,期,NSCLC,预期生存,12,周,已接受,1,或,2,化疗方案,(,至少,1,个含铂,),PS,评分,2,1g,个,符合,RECIST,标准的靶病灶,各器官功能状况良好,吉非替尼,250 mg qd,(n=199),凯美纳,125 mg Tid,(n=200),1:1,随机,评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗,的局部,晚期或转移的,NSCLC,患者的疗效和安全性,的多,中心、随机、双盲、双模拟、平行对照,III,期临床研究,ICOGEN,研究：吉非替尼,vs.,埃克替尼,Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61.,PFS (m),ORR (%),DCR,(%),OS,(m),TTP,(m),*,一年,OS,(%),AE (%),FAS,(N),突变,(N),野生,(N),FAS,突变,野生,总,AE,*,腹泻*,凯美纳,4.6,(200),7.8,(29),2.4,(39),27.6,59,5.1,75.4,13.3,5.1,58.8,60.5,18.5,吉非替尼,3.4,(199),5.3,(39),2.2,(27),27.2,54,3.1,74.9,13.9,3.6,58.2,70.4,27.6,突变和野生：指,EGFR,突变型和野生型,*有统计学显著意义,不同,TKI,疗效的间接比较亚裔,研究,INTEREST,亚裔亚组,V-1532,亚裔,ISEL,亚裔亚组,BR21,亚裔亚组,ICOGEN,亚裔,药物,吉非替尼,吉非替尼,吉非替尼,厄洛替尼,凯美纳,ORR (%),-,22.5,12,18.9,27.2,中位,PFS/TTF (,周,),-,8,17.6*,-,18.4,中位,OS (,月,),10.4,11.5,9.5,13.6,13.3,*,为至治疗失败时间,Kim ES,et al. Lancet 2008;372:1809-1818.,Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252.,Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.,Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.,Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,TKI,药物：安全性的间接比较,(,所有级别不良事件,),发生率,(%),ICOGEN,ISEL,BR21,ICOGEN,药物,吉非替尼,吉非替尼,厄洛替尼,凯美纳,腹泻,27.6,27,55,18.5,恶心,5.0,17,40,3.0,皮疹,49.2,37,76,40,因毒性退出研究,4.5,5,5,2.5,Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.,Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.,Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,临床上应用,3,个,TKI,埃克替尼,厄洛替尼,吉非替尼,疗效相似,不良反应略有差异,埃克替尼,厄洛替尼,吉非替尼,Co-primary:,PFS, TTF and OS at 24 months,Secondary:,ORR, DCR, QoL at 24 months,LUX-lung 7,EGFR,M+ NSCLC adenocarcinoma,ECOG PS 01,First-line setting,Afatinib,40 mg/day,Gefitinib,250 mg/day,Randomization 1:1,Primary:,PFS,Secondary:,OS, PRO,LUX-Lung 8,Squamous,NSCLC,ECOG PS 01,Second-line setting (post chemo),Afatinib,40 mg/day,Erlotinib,150 mg/day,Randomization 1:1,LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockade,LUX-Lung 7: http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01466660?term=1200.123,LUX-Lung 8: http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01523587?term=1200.125,Goss G, et al.,Ann Oncol,2012;23(9):ix174, 509TiP.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,27,12,时间,(,月,),阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,2.6,(2.0-2.9),1.9,(1.9-2.1),0.81(0.69-0.96),0.0103,中位,PFS (,月,),(95% CI),HR (95% CI),398,50,10,0,139,30,14,5,2,2,397,34,2,0,1,99,17,10,1,1,阿法替尼,厄洛替尼,处危险患者,PFS,LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockade,LUX-Lung,7 afatinib VS gefitinib,PFS,LUX-Lung,8,afatinib VS,erlotinib,PFS,少见,突变临床如何,处理,EGFR,突变精确定位,:,EGFR,少见突变,(,占比,812%),Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-31,67,例患者接受阿法替尼治疗,分三组,Lancet Onco,l 2015 Published,Online June,5, 2015,20,外显子插入突变,18-21,外显子少见突变,原发,T790M,突变,阿法替尼治疗少见突变：,LUX-lung 2, 3, 6,合并分析,75,例患者,Lux-lung2,3,6,合并分析,：,阿,法替尼治疗少见突变的疗效,结论：阿法替尼对,某些类型,的少见突变是有效的，特别是,G719X, L861G,和,S768I,，,但其他类型，特别,20,外显子插入及原发,T790M,突变获益较少,Lancet Onco,l 2015 Published Online June 5, 2015,PFS : 10.7,个月,OS 19.4,个月,常见突变合并少见突变,:,第一代,TKI,澳大利亚研究：常见突变合并少见突变,(G719X,和,L861Q),效果,相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变,(G719X,和,L861Q),对,TKI,治疗更加敏感。（,both P0.001,）,Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5): 738-46.,EGFR,少见突变小结,常见突变,19 deletion,和,L858R,占,EGFR,突变的,90%,，少见突变约占,10%,少见突变中,G719X,，,L861Q,和,S768,较为常见（,67%,），对,EGFR-TKI,治疗也较敏感，第二代,TKI,疗效更优。,Afatinib,对,T790M,突变合并少见突变和,20,外显子插入突变的疗效较差，,ORR,约为,15%,和,10%,，,PFS,约,23,月,NCCN,指南调整,EGFR,敏感突变新添加,exon20(S7681),，目前指南推荐的,EGFR,敏感突变包括,19,缺失和,21,外显子（,L858R,L861),外显子,18,（,G719X,，,G719,），,20(S768I),突变 。,针对,TKI,敏感的,EGFR,突变添加了,exon20(S768I),TKI,未来面临的问题？,如何将,TKI,从姑息治疗到治愈治疗延伸,RADIANT,研究,CTONG 1104,研究,Kelly K, et al. J Clin Oncol, J Clin Oncol 33,DFS,厄,洛替,尼辅助治疗,vs,安慰剂,46.4 vs 28.5,月,P =0.041,EGFR,突变患者,第一代靶向药物耐药机制,1,、靶基因,改变；,2,、,旁路,、下游通路,激活；,3,、表型,转化；,4,、机制,不明；,5,、药理学方面的问题,第一代,EGFR TKI,的耐药机制,第一代,ALK,抑制剂的耐药机制,Sequist,LV,，,et al. Sci Transl Med 2011,，,23,；,3,（,75,）,Doebele RC, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(5):1472-1482.,.,NSCLC,靶向治疗发展历程与方向,三代耐药后，一代及二代,TKIs,的疗效？,更侵袭的耐药？,今天,今天与不久的将来,未来？,一代,TKI,一代,TKI,下一代,TKI,化疗,下一代,TKI,化疗,下一代,TKI,内容小结,随着肺癌个体化治疗的发展，目前对于晚期,NSCLC,患者，多程化管理患者，使患者最大化受益，合理科学使用,TKI,药物,在对于,EGFR,基因突变阳性患者，应优先给予,TKI,治疗,对于中国临床应用的几种,TKI,，研究显示疗效相当，埃克替尼安全性更优,少见突变约为,512%,，针对这部分患者，可尝试选择阿法替尼类药物治疗,TKI,与化疗的合理组合，是科学合理,保障,TKI,获得性耐药后的处理，是,TKI,治疗的,方向，期待后续专家介绍,谢谢聆听！,