临床科研的质量控制培训课程

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床科研的质量控制,研究生课程临床科研设计之,张 焜 和,南昌大学第一附属医院江西省消化疾病研究重点实验室,临床科研质量控制,临床科研中许多条件难以控制而影响科研质量，科研质量控制成为临床科研设计的重要内容之一，主要的影响因素有：,机遇（chance）：机会可能不等,偏倚（bias）：结果偏向一侧,真实性（validity)：样本代表不了总体,依从性（compliance）：病人不配合,机遇（chance）,机遇引起随机误差，使结果的精确度、可重复性下降，引起假阳性或假阴性错误,通过统计学计算,p,值来估计机遇对结果的影响,固有的，只有通过增加样本来减小其影响,正确估计样本大小,过大：浪费,过小：假阴性,确定参数按公式计算,正确选择统计方法,偏 倚（bias）,研究结果系统性偏离真值，偏倚引起系统误差,偏向正方向，即正偏倚，导致夸大效应,偏向负方向，即负偏倚，导致缩小效应,偏向越过零，即颠倒偏倚，导致结论相反,临床研究特别容易产生偏倚，要学会识别,在设计阶段、实施阶段严格控制偏倚产生,随机误差与系统误差的比较,动脉内插管测得的舒张压真值,血压计测得的舒张压读数,80mmHg,平均90mmHg,(8694mmHg),随机误差,90mmHg,系统误差,真实性（validity）,研究结论的正确程度,内部真实性（internal validity）：结论正确反映研究人群及其靶人群的程度,外部真实性（external validity）：结论正确反应其他人群的程度,有内部真实性的研究结论不一定有外部真实性,常犯错误：将具有内部真实性的结论任意推广到其他人群（为什么药品验证有期）,依从性(compliance),患者对研究试验措施的接受和执行程度,完全依从,部分依从,不稳定依从,完全不依从,过度依从,依从过足,依从性的重要性,依从性是决定研究质量的重要因素之一,总的依从性差将影响研究结果的可靠性,组间的依从性不同将造成偏倚,一般要求总结分析时90%以上的研究对象依从,高于20%的研究对象不依从，结果严重受影响,设计时应分析依从性问题，如何提高病人的依从性,不依从的表现形式,病人拒绝参加试验,部分地接受试验措施，如断续服药,试验中途退出,试验中自行换组,试验中自行增加其他措施，如加服其他药,过量服药,改善依从性的前提,诊断正确：疗效的基础,措施有效：研究的基础,无严重不良反应：安全第一,病人自愿参加原则：强扭的瓜不甜,受试者的利益高于一切！,改善依从性的对策,加强疾病知识和健康意识的教育,改善医疗的各个环节,向病人交代清楚整个试验程序，可采用书面形式,措施力求简便,及时了解和处理不良反应,降低服药遗忘率,建立良好的医患关系,争取社会和家庭的支持,签订合约,偏倚的形成,总体,（目标人群）,样本,样本,结论,选择性偏倚,测量性偏倚,混杂性偏倚,分组,测量,分析,外推,抽样,偏倚的种类,选择性偏倚(selection bias)：由选择研究对象及其分组方法不对造成的系统误差,如两组病情轻重不一（严格随机分组解决）,测量性偏倚(measurement bias)：由两组的测量和观察标准不一致造成的系统误差,如主观希望新药效果优于老药（严格盲法解决）,混杂性偏倚(confounding bias)：非研究因素混杂于研究因素中而引起的系统误差,如饮酒与冠心的关系，混杂吸烟因素（分层分析解决）,常见的选择性偏倚,入院率偏倚（Berkson bias）：,以医院的病人为研究对象，因两组的入院率不同而导致结果偏倚,比较胃癌并发出血的比率与溃疡并发出血的比率，假定两者的出血率均为50%：,低估了胃癌的出血率，高估了溃疡的出血率,疾病,总例数,因病,入院例数,因并发出血入院例数,按住院病人计算的,并发出血率,胃癌,100,50,10,10/(50+10)=16.7%,溃疡,100,10,30,30/(10+30)=75.0%,常见的选择性偏倚,检出征候偏倚(detection signal bias),所研究的暴露因素使病例组更早出现征候,例如，研究服雌激素与子宫内膜癌的关系：,服雌激素的早期子宫内膜癌患者易发生出血而更早就诊,未服雌激素早期子宫内膜癌患者不易发生出血而更晚就诊,雌激素诱发子宫内膜癌的假说为检出征候偏倚,常见的选择性偏倚,无应答偏倚（non-respondent bias),研究对象对疗效、干预等不作回答称为无应答,应答率低者多为不注意身体健康、不讲究卫生、年龄较大、文化水平较低等,例如，调查男女吸烟率问题，女性应答率高于男性，应答不同而导致选择性偏倚,应答率一般至少应达到80%，且组间差异不大,如某一组应答率特低，应作专项调查，查明原因,常见的选择性偏倚,志愿者偏倚（volunteer bias）,志愿者比非志愿者更关心健康问题，两者之间存在不均衡性,若将志愿者设为试验组，而非志愿者设为对照组，将产生志愿者偏倚,例如，研究运动对冠心病的预防作用，志愿者入选为运动组，非志愿者入选非运动组,常见的选择性偏倚,失访偏倚（loss to follow-up bias）,有两种情况：,失访（withdraw）：试验结束而观察期未满者又未发生预期事件；或因其他意外（competing risk）死亡而被迫结束观察,退出（loss to follow-up）：拒绝继续进行试验，且此前未观察到预期事件,失访数量较大时将引起偏倚,失访偏倚不因两组失访人数相等而消失,常见的选择性偏倚,健康工人偏倚（health worker bias）,在研究职业病时，选择接触毒物的工人为研究对象，很可能对毒物敏感的工人已因病离开，剩下作为研究对象的均为不敏感的工人，因而导致偏倚。,常见的选择性偏倚,转组偏倚（migration bias）,在观察期间，试验组的对象实质上演变为非试验组的成员,例如：前瞻性研究体力劳动与冠心病的关系，在22年的观察期间，部分体力劳动者随着年龄增大而不再作体力劳动了，成为办公室工作人员，实质上相当于对照组，但仍当试验组成员来分析，导致转组偏倚。,常见的选择性偏倚,非同期对照偏倚（non-contemporary comparing bias）,现在的结果与以往的结果进行比较，即历史对照，导致偏倚,例如，评价心电监护对冠心病死亡率的影响,心电监护建立后死亡率10%，以前25%：心电监护可降低冠心死亡率,随机对照研究：监护与否不影响死亡率，主要是治疗技术进步使死亡率下降,常见的选择性偏倚,异地对照偏倚,不同地点、不同医院的病人对照造成的偏倚,例如，评价抗凝剂治疗急性心肌梗死的疗效,一个医院的病人为试验组,另一个医院的病人为对照组,通过随机分组解决异地对照偏倚,常见的选择性偏倚,易感性偏倚（susceptibility bias）,业已存在的早期病变或病理状态，使暴露因素与疾病或临床事件之间形成假的因果关系,例如：,服雌激素导致子宫癌,喝茶导致肾结石,用避孕药导致子宫发育异常,常见的选择性偏倚,时间效应偏倚（time effect bias）,自接触暴露因素至发病需很长时间的长潜伏期疾病，在未发病之前可能作为健康对照,遗传性疾病尚未到外显年龄而呈健康状态，被归为健康对照,常见的选择性偏倚,领先时间偏倚（lead time bias）,通过普查提早诊断恶性肿瘤，使患者自诊断之日起生存期比非普查诊断的病人更长，因而认为普查能延长恶性肿瘤患者的生存期，其实只是提早发现而已，患者自患病到死亡的时间并未延长。,常见的测量性偏倚,诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）,研究者的主观因素影响了研究对象的诊断，导致两组之间诊断标准贯彻不一致,例如：,研究口服降糖灵是否增加心血管并发症的发生率，试验组的死亡病例通过解剖找证据，对照组不解剖,生前有冠心病危险因素，将猝死归因于冠心病,常见的测量性偏倚,暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）,对试验组暴露因素的确定认真细致，对对照组暴露因素的确定马虎了事，导致两组存在系统误差,常见的测量性偏倚,回忆偏倚（recall bias）,在询问中，研究对象对既往发生的情况记忆错误,例如：调查类风湿性关节炎的家族史，患者的结果比其兄妹要高，对照与患者兄妹的结果无差别,有关类风关,对照者(%),患者(%),患者的兄妹(%),双亲均无,50,27,50,双亲之一有,37,58,42,双亲均有,8,15,8,常见的测量性偏倚,错分偏倚（misclassification bias）,因诊断错误而导致分组错误，病人分到对照组，对照分到试验组。,因诊断方法的敏感性和特异性都难达到100%，假阳性导致误诊，假阴性导致漏诊,均衡性错分：两组错分程度相同，可无错分偏倚,非均衡性错分：两组错分程度不同，发生正或负偏倚,混杂性偏倚,暴露因素和其他因素（第三因子）混合作用导致的结果只归因于暴露因素，即引起混杂性偏倚,例如：喝酒与肺癌发生有关，其实混杂吸烟在其中，因喝酒者多为抽烟者,混杂性偏倚与其他偏倚比较：,是系统误差，不因样本量加大而减少,存在于样本和目标人群，与暴露因素有固有关系，而选择或测量偏倚只存在于样本内，目标人群中无此情况,在认识因果关系的全面性方面起一定作用，下结论时要慎重，而选择或测量偏倚应尽量消除,混杂性偏倚,混杂性偏倚产生的条件,混杂因子存在于人群中，因此也在样本中，可能是所研究疾病的危险因子,混杂因子在暴露和非暴露组间的分布不均，即受暴露因子的影响，若分布均衡，则混杂因子与暴露因子无关,混杂因子不能是暴露与疾病因果链锁中的一个环节,本例应对性别、年龄、造成免疫力低下的疾病、侵入性操作等可疑混杂因素进行分层前后对照分析,以判断有无混杂现象,从而慎重地推导不合理应用抗生素与医院感染的相关关系。,偏倚的防治和处理,强调严格的科研设计,抽样方法要正确,诊断标准要统一,样本大小要适当,组间要有可比性,调查内容要周全,实验方法要质控,结果判断不主观,设计不好，统计无法弥补,Garbage in,garbage out,！,偏倚的防治和处理,随机化分组,消除偏倚的最好方法,平衡了各种已知和未知的影响因素,保证两组间除干预因素外的可比性,盲法,消除测量性偏倚的有效方法,实行双盲,同一人进行询问调查,偏倚的防治和处理,限制,限制研究对象的入选标准,能一定程度的控制其他因素的干扰,影响研究对象的代表性，结果外推受限,配对（matching）,消除潜在的混杂偏倚,不能过度配对（即研究因素纳入配对）,配对条件不能太粗（如年龄不相差岁）,偏倚的防治和处理,分层（stratification）,将资料分亚组进行统计分析,最有效的消除混杂性偏倚的方法,常采用Mantel-Haenazel方法来平衡混杂因素的作用，计算Mantel-Haenazel OR,偏倚的防治和处理,纵膈肿块大小与淋巴瘤复发率关系的分层分析,复发例数/总例数（复发率%）,肿块大,肿块小或无,分期,II期,10/14（71）,6/23（19）,III期,4/4（100）,7/13（54）,症状,无,10/14（71）,11/41（27）,有,4/4（100）,2/4（50）,偏倚的防治和处理,标准化（standardization）,比较两个率时，两组对象的内部构成存在差别足以影响结论,采用率的标准化加以校正，才能使用两个率可比,例如：比较两医院的冠心病的病死率,甲医院重病人多,乙医院重病人少,偏倚的防治和处理,甲医院,乙医院,病人数,病死率,病人数,病死率,合计,1200,4,2400,2.6,轻,300,0.67,1200,0.67,中,400,4,800,4,重,500,6,400,6,两医院冠脉手术的病死率的比较,偏倚的防治和处理,多变量分析,分层分组的Mantel-Haenazel 方法只能平衡少数的混杂因素，对连续变量人为分组也不够合理,Logistic回归模型分析，成为现代流行病学危险因素研究的首选方法,Logistic回归模型