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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验中统计学的地位,药物临床试验质量管理规范,第四章试验方案,第十七条,（,六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；,（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；,第九章数据管理与统计分析,第五十五条临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与。,1,临床试验中统计学的地位,FDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.,MHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.,EMEA. Biostatistical Methodology in Clinical Trials. 1993.,ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.,化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则,2005,年,2,临床试验的特点,是以人为试验对象,是对干预措施进行前瞻性的追踪研究,易受多个因素影响，试验结果有偏倚,试验病例需要一点时间的积累,3,临床试验的基本知识,分期（探索和验证）,I,期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学。,II,期：在病人中随机对照进行，对有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量,III,期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药物的有效性和安全性,IV,期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应,4,临床试验的基本知识,多中心试验,由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。,研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。,申办者可直接与中心联系，或通过,CRO,公司与中心联系，开展临床试验。,5,临床试验的基本知识,盲法,开放：研究者与受试者均知受试者接受何种处理,单盲：研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理,双盲：研究者与受试者均不知受试者接受何种处理,研究者：所有参与试验的工作者，包括临床医生、检验科医生、影像科医生、数据管理人员、程序员、统计专家等。,盲法实施的标准化操作规范（,SOP,）,破盲（,-,Z=(d+)/S,d,等效性试验,H,10,：,T-S-,H,1a,：,T-S-,Z,1,=(d+)/S,d,H,20,：,T-S,H,2a,：,T-S0,Z=d/S,d,临床优效性检验,H,0,：,T-S ,H,a,：,T-S ,Z=(d-)/S,d,8,临床试验的统计学问题,设计阶段,样本量估计,随机化分组,数据管理,盲态核查,统计分析,统计计划书,统计方法,编写程序,出具报告,9,样本量估计需考虑的因素,犯错误的概率（,、,）越小，观测指标变异程度（,）越大，允许误差（,）越小，所需的样本量越大。,在上述因素相同的情况下，非劣效性试验所需样本量大于统计优效性。,当非劣效性试验的结果显示试验组优效于对照组时，可接受试验组优效的结论。,反之，优效性试验的结果不能证明显示试验组优于对照组，但非劣效于对照组时，则不能接受试验组非劣效于对照组的结论。,10,非劣效界值（,）的确定,一般来说，非劣效界值为阳性对照药与安慰剂的疗效差值的,1/5,1/2,。,=(1-f)M,1,M,1,为阳性对照药与安慰剂的疗效差异,f,为允许比值，一般在之间。,f,越大，说明试验药与阳性对照药的疗效越接近,当无法获得阳性对照药与安慰剂的疗效差值时，常常用阳性对照药疗效的,5%,10%,作为非劣效界值。（探索性研究）,11,非劣效试验样本量的估计,12,优效试验样本量的估计,13,样本量估计示例（,III,期）,计算样本量的依据如下,国外同类产品类似试验提供的数据显示：试验组治疗,24,周达到,ACR20,的受试者比例为,68%,，对照组治疗,24,周达到,ACR20,的受试者比例为,40%,。,本方案规定试验组与对照组的受试者比例为,3,：,1,，检验效能为,90,，,类错误为,5,。,试验设计类型为优效性研究,14,设置试验组疗效估计值,设置试验组疗效的允许下限,要求计算试验组样本量,设置,和,设置,K,优效试验样本量计算（,PASS,）,15,优效试验样本量计算（,PASS,）,试验组例数,对照组例数,16,优效试验样本量计算结果,依据前面的试验设计类型和可供参考的数据，本研究所需样本量是试验组例数,129,例、对照组例数,43,例。,根据,药品注册管理办法,对治疗用生物制品的最低病例数要求（,期：试验组,300,例），考虑到,10,的脱落率，本试验计划共入组,440,例，试验组,330,例，对照,110,例。,17,非劣效试验样本量计算（,PASS,）,要求计算试验组样本量,设置,和,设置,K,设置试验组疗效的允许下限,设置试验组疗效估计值,设置试验组疗效的允许下限,18,试验组例数,对照组例数,非劣效试验样本量计算（,PASS,）,19,非劣效试验样本量计算结果,依据前面的试验设计类型和可供参考的数据，本研究所需样本量是试验组例数,442,例、对照组例数,148,例。,根据,药品注册管理办法,对治疗用生物制品的最低病例数要求（,期：试验组,300,例），考虑到,10,的脱落率，本试验计划共入组,650,例，对照组,487,例，,163,例。,20,随机化分组,简单随机化,不控制任何影响因素，保证试验组和对照组例数一致,中心分层分段随机化,控制已知的影响因素，保证中心内各影响因素的各水平的病例均匀分配至试验组和对照组,动态随机化,各中心所有受试者一起随机化（中央随机化系统）,Biased Coin,法、,Urn,法、最小随机化法,21,随机化分组表,根据设计类型运用软件产生的分组表（盲底）。,分组表（盲底）示例（,1:1,，,K=2,）,分层分段随机化分组示例,受试者序号,第一段,第二段,1,2,3,4,5,6,7,8,随机数,2,4,1,3,3,1,2,4,组别,A,A,B,B,B,A,A,B,表,2,分段随机化分组结果,分层分段随机化分组,当影响因素较多时，分层分段随机化分组实施比较困难。,例如，某研究需控制的影响因素有,5,个，除中心因素外其余影响因素的水平分别为,性别：男、女,病情：轻、中、重,初复发：初发、复发,文化水平：初中以下、高中、本科,每家中心内的层数为,2,3 2 3=36,，如果该试验有两个组，则每家中心最少需入组,72,例受试者，每种类型的受试者各,2,例，且相同类型患者不能超过规定数量。,动态随机化分组,每个影响因素的每个水平的受试者尽可能均衡地分配至不同组别。,新受试者即将入组的组别将根据已入组受试者的组别分布情况来确定。,无需规定每家中心必须入组所有类型病人,需要依赖中央随机化系统来实现。,中央随机申请方法：网络、短信、电话,26,中央随机化分组系统示例,例：某试验已入组,10,例病人，现一中心有一名男性,60,岁、病情程度为轻度的病人即将入组。,不均衡指标：,试验组,4,对照组,5,该病人进入,试验组,临床试验的设计方案,平行组设计（,parallel group design,）,交叉设计（,cross-over design,）,成组序贯设计（,group sequential design,）,动态设计（,adaptive design,）,27,平行设计,试验仅仅考虑一个处理因素，该因素分为若干水平，而将受试对象随机地分配到各个水平组中进行试验,。,三臂试验（,three-arm trial,）,试验组、安慰剂组和阳性对照组,用于验证研究药物优效于安慰剂，非劣效于阳性对照药,28,交叉设计,试验进程：,样本量估计：比平行组设计少一半,（时期,1,）,（时期,2,）,准备阶段,处理,A,清除,处理,B,（清除,）,29,交叉设计,随机化方法：与平行组设计相同,分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体之间效应分析和,延滞,效应分析,30,成组序贯设计,将整个试验划分成,N,个连贯的时间段。,每个时间段内安排,2n,个受试对象。,进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析：,如果拒绝无效假设则结束试验；,否则继续下一个阶段的试验。,如果到最后,N,个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。,31,成组序贯设计,需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底,分阶段保存盲底、计算机保存盲底,防止增加,I,类错误，校正检验水准,名义显著性水准，记作,样本量计算公式：,每个阶段进行统计分析，检验统计量计算公式,32,成组序贯设计,例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对照，以骨密度作为试验的主要疗效指标，整个试验分,3,个阶段完成，当完成病例数占总例数的,1/3,时，就进行一次统计分析。,33,成组序贯设计,试验结果,查表,5-4,发现，该试验只有完成第,3,阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好。,阶段,累积样本量,A,组均数,B,组均数,差值,统计量,P,值,1,80,0.046,0.014,0.032,1.43,0.0762,2,160,0.045,0.015,0.030,1.90,0.0289,3,240,0.044,0.016,0.028,2.17,0.0150,34,动态设计,在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。,动态修改的过程也称为适应性修改过程。,根据前期数据或他人研究结果进行修改。,35,动态设计,可作的适应性修改：,调整样本量；,调整治疗组间分配比例；,增加治疗组；,试验总体设计的调整；,统计检验方法的变更；,临床试验结果变量的改变；,试验目的的变化等。,36,数据管理,数据库软件,电子数据捕获（,EDC,：,Electronic Data Capture,）,OC,、,Promsys,、,Studybuilder,、,Epidata,、,EXCEL,审核病例报告表（疑问表）,双份录入（疑问表）,盲态核查（疑问表）（ 揭盲以前的核查）,数据锁定,37,统计计划书,统计分析所用的指标,主要指标（,1,2,）、次要指标,统计分析数据集的纳入标准,FAS,、,PPS,、,SS,统计分析方法,疗效指标分析方法、安全性指标分析方法,检验水准,38,统计指标,疗效指标,主要疗效指标必须是客观指标。,主要指标最好只有一个，次要指标可以多个。,指标类型包括：定量、定性、等级、生存资料。,安全性指标,生命体征、体格检查,实验室检查、影像学检查,不良事件发生情况,合并用药情况,39,统计数据集确定,全分析集（,Full Analysis Set,，,FAS,）,遵循意向性原则（,Intention To Treat,，,ITT,），应包括所有随机化的受试者。,符合方案集（,Per Protocol Set,，,PPS,）,所接受的治疗完成最小规定疗程、主要指标测量的可能性以及未对试验方案较大的违反者。,安全性分析集（,Safety Set,，,SS,）,包括所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一个安全性评价指标记录的受试者。,40,受试者入数据集的选择,受试者进入,FAS,的选择,一般情况下，所有入组受试者均应进入,FAS,未用药者可不入（应有证据：药物回收）,脱落剔除者根据脱落剔除原因判断是否进入,FAS,受试者进入,PPS,的选择,未严重违反方案且完成试验者,如：试验期间某访视期实验室检查未查,经过最短起效时间且疗效不佳者,诊断有误、服用禁用药物则不能进入,PPS,如：激素用量增加,统计分析方法,常用的分析方法：,定量：,描述：均数、标准差、中位数、四分位数、最小值、最大值、,95,可信区间,检验方法：,t,检验、方差分析（两两比较）、秩和检验、协方差分析、重复测量分析、修正均数比较、差值可信区间,定性（等级）：,描述：率、构成比,检验：卡方检验、,CMH,检验、,logisitic,回归,生存资料：,描述：平均时间、标准误、中位时间、某特定时间发生率,检验：,log,rank,检验、,COX,回归,42,
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