非典型病原体感染对临床带来挑战

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非典型病原体感染对临床带来挑战,肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一,据,1966-1995,年,122,篇英文文献荟萃分析，,CAP,病原体中肺炎链球菌占,65%,10,个国家,26,篇研究,5961,例住院,CAP,中肺炎链球菌占,28%,近,30,年间北美,l5,篇研究显示,住院,CAP,中肺炎链球菌占,20% 60%,门诊,CAP,痰培养肺炎链球菌占,9%22%,ICU,的重症,CAP,肺炎链球菌仍占,1/3,左右,“病原体未明”的,CAP,，仍以肺炎链球菌最为常见,中国,2005,年,CAP,病原流调，肺炎链球菌为,10.3%,，是我国成人,CAP,的主要病原菌,1.,何礼贤,陈雪华,.,中国实用内科杂志,.2007;27(20):110-113,非典型病原体在,CAP,中已具有重要地位,文献来源,肺炎支原体,肺炎衣原体,香港,(1992),3.3%,5.6%,英文文献荟萃,(1995),合计,12%,欧洲、北美,(1998.2001.2005),2%,16.4%,3%,10.5%,韩国,(2002),8.6%,12.3%,中国,(2006),20.7%,6.6%,亚洲,7,国家,(2008),17.1%,13.7%,3.,刘又宁等,.,中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(1):3-8.,4. Reimer L G, et al. Clin Infect Dis , 1998 , 26 (3) : 7422748.,5.Jokinen C , et al . Clin Infect Dis ,2001 , 32 (8) : 114121154.,6.Gutierrez F , et al . Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 2005 , 24 (6) : 3772383.,7. Chan CH , et al. Chest , 1992 ,101(2):442-446.,8. Lee SJ , et al. Jpn J Infect Dis , 2002 , 55 (5) : 157-159.,非典型病原体的发现历史,Nocard,和,Roux,首先分离出支原体,1898,1937,1944,1961,1965,1976 1983,1986,1989 1999 2005 2007,Dienes,发现其致病作用,Eaton,最早发现肺炎支原体,确定其主要导致人呼吸道感染，称为,肺炎支原体,1965,年从结膜和,1983,年从咽部分离出菌株,TW-183T,和,AR-39,，最开始命名为,TWAR,1986,年认识到其为一种呼吸系统病原体，,1989,年正式命名,肺炎衣原体,1976,年，美国费城退伍军人会议中超过,200,人发生肺炎，首次发现致病原,肺炎军团菌,1968,年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,1999,年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2005,年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2007,年法国出现肺炎支原体耐药株,非典型病原体的生物学特点,肺炎支原体,大小为,125300nm,，外层为细胞膜，含胆固醇,无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态,主要以分裂方式繁殖，,16h,分裂一代,绝对需氧,对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感,(,大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类,),对干扰细胞壁合成的抗生素耐药,(,-,内酰胺类、糖肽类、磺胺类,),肺炎衣原体,专性细胞内生存的细菌,平均直径为,0.38,m,，在电镜下典型者呈梨形,可以在巨噬细胞内繁殖,(,如下图所示,),嗜肺军团菌,m2.05.0,m,有端生或侧生鞭毛和菌毛，无芽孢，有微荚膜,专性需氧,产生吞噬细胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶酶体融合,磷酸酶、核酸酶、细胞毒素,细胞内生长繁殖导致细胞的死亡,在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？,对全身各系统的影响？,非典型病原体,重要性,非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制,上皮细胞损伤，微绒毛运动变慢,炎症细胞浸润，脓性渗出，细支气管壁肥厚、管腔变小,肺清除功能减弱，长期持久咳嗽,导致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、鼻窦炎、气管炎，以及社区获得性肺炎,肺炎支原体,导致肺泡上皮的急性损害，伴水肿液和纤维素的渗出,嗜肺军团菌,在肺泡巨噬细胞内生长繁殖，破坏细胞而释放,吞噬细胞的裂解引起细胞外组织的广泛损伤,CAP中非典型病原体检出率明显升高,非典型病原体培养困难,孵育时间长（,4,周）,血清学检查和分子检测方法的发展应用,早期临床诊断困难,非典型病原体,检出率明显升高,1997,年荟萃分析报道,CAP,中非典型致病体占,12%,2007,年研究显示全球,CAP,中非典型致病体均,20%,非典型病原体在,CAP,中呈上升趋势,CAP,中非典型病原体所占比例逐年升高,香港,8.9%,中非,12%,美国,5-20%,芬兰,22%,韩国,20.9%,西班牙,18.1%,中国,27.3%,亚洲,7,国,30.8%,全球CAP中非典型病原体广泛存在,全球,美国、加拿大,欧洲,拉丁美洲,亚洲、非洲,CAP,总人数,4337,3302,501,331,203,非典型病原体人数,975,724,140,71,40,非典型病原体发生率,22,22,28,21,20,肺炎支原体,12%,11%,15%,13%,12%,肺炎衣原体,7,8,7,6%,5,嗜肺军团菌,5,4,9,3%,6%,1.Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,亚太地区,CAP,中非典型病原体调查,亚洲,12,个中心,1756 CAP,患者,获得,1374,例患者双份血清,非典型病原体,: 23.5% CAP,病例,肺炎支原体,: 12.2%,肺炎衣原体,: 4.7%,嗜肺军团菌,: 6.6%,亚洲,CAP,患者中非典型病原体高,2.Ngeow YF, et al. Int J Infect Dis. 2005, 9:144-53;,国内,CAP,常见致病原构成,(610,例*,),（* 共入组,665,例病人，其中完成非典型致病原检测的为,610,例，故,CAP,致病原谱分析在,610,例样本中计算）,3.,刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志,2006,年,1,月第,29,卷第,I,期，,3-8,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占,5%10%,主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌,COPD,急性加重患者中多达,14%,与支原体感染有关,5.0%8.9%,与肺炎衣原体感染有关,国内有报道称，,COPD,急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为,37.8%,，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率,各种病原体,(,包括细菌、非典型病原体、病毒,),所致的呼吸道感染是,AECOPD,的重要原因,4.Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,非典型病原体导致AECOPD的机制,肺炎支原体,产生脂蛋白,激活相应受体,增加黏蛋白分泌,引出急性加重的症状,增加,IL-1,的分泌,减少其抗炎物质的分泌,使急性加重的症状表现出来,(1),急性肺炎衣原体感染是,COPD,急性加重期的重要影响因素 ，与,COPD,稳定期无显著相关性,(2),慢性肺炎衣原体感染是,COPD,急性加重期和稳定期的重要影响因素，可能参与,COPD,的发病机制及病理过程,AECOPD,肺炎衣原体,5.,Rupp J, Kothe H, Mueller A, et al.,Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients. Eur Respir J, 2003, 22:274279.,非典型病原体加重哮喘症状,直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障,利于外源性抗原与刺激性配体结合,机体总,IgE,（包括特异性,IgE,）水平升高及,T,淋巴细胞亚群比例失衡,肺炎支原体和衣原体,过速发或迟发型变态反应,诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制,诱发气道高反应性,感染性炎症,气道变态反应性炎症,加重哮喘症状,F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171-181.,肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素, Kuo CC. Nat Rev Microbiol. 2004, 2(1): 23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活,随细胞循环进入动脉血管内,导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生,非典型病原体可导致其他肺外病变,迟发性超敏反应,神经症状,(,脑膜炎、脑炎,),心血管症状,(,心肌炎、心包炎,),消化道症状,(,恶心、呕吐,),皮疹,肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性,军团菌肺部感染,后合成毒素、酶,逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血症,挑战,初始经验治疗是否覆盖非典型病原体？,在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下,CAP,初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究,2007,年一项全球前瞻性研究收集了,2,个国际综合数据库,CAP,患者数据,Louisville,大学感染性疾病数据库,1996-2004,年，,4337,例,CAPO,（社区获得性肺炎组织）,2001-2006,年，,2878,例,对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病原体的疗效进行了分析,1.Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93,治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重,时间,(,天,),住院时间,获得临床稳定用时间,不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间,百分比,(%),CAP,相关死亡率,总体死亡率,P,=5,不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率,1.Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93,覆盖,未覆盖,混合感染中，未覆盖非典型病原体显著延长住院天数,肺炎链球菌,肺炎衣原体,肺链和肺炎衣,原体混合感染,得到充分治疗患者比例（,%,）,50,40,30,20,10,0,住院天数（天）,8 Kauppinen MT, et al. Thorax. 1996:51:185-9.,n=13,n=25,13/13,9/25,n=9,覆盖非典型病原体治疗可以提高临床疗效,病原菌,仅,-,内酰胺类,-,内酰胺类氟喹诺酮类或大环内酯,MP,CP, MP+CP,25(62.5),45(73.8),MP+,细菌,CP+,细菌,MP+CP+,细菌,6(42.9*),25(75.8*),LP,或,LP+,其他病原,8(61.5),10(55.6),Liu. BMC Infectious Diseases 2009, 9:31,2003-2004,年,610,例中国城市,CAP,患者中，非典型病原体感染患者的治疗效果分析,MP,：肺炎支原体；,CP,：肺炎衣原体；,LP,：嗜肺军团菌,各国指南对非典型病原体的重视情况,IDSA,日本,法国,重视程度,越发重视,越发重视,重视,推荐意见,所有治疗方案均应覆盖,单独区分非典型病原体所致感染,小于,40,岁的患者应考虑覆盖,既往指南,推荐意见,可覆盖或不覆盖非典型病原体,单独区分非典型病原体所致感染,最新指南,推荐意见,所有治疗方案均应覆盖,单独区分非典型病原体所致感染,并采用更为有效的方法区分非典型病原体所致感染,小于,40,岁的患者应考虑覆盖,我国,CAP,指南推荐意见,我国,2006,年颁布的,CAP,指南中着重强调了,CAP,治疗时应覆盖非典型病原体的重要性,我国,CAP,流行病学结果显示,肺炎支原体,(20.7%),肺炎链球菌,(10.3%),流感嗜血杆菌,(9.2%),肺炎衣原体,(6.6%),22,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。,2006;29(l):3-8.,常用抗菌药物耐药现状？,对临床有何影响？,非典型病原体,耐药性,既往认为红霉素等大环内酯类药物对非典型病原体敏感性高，无耐药菌株产生。,然而随着大环内酯的使用增加以及检测手段的改进，国内外纷纷报道临床分离到对红霉素等大环内酯高度耐药的肺炎支原体。,肺炎支原体耐药现象严重，呈局部蔓延趋势,1968,1999,2000 2002 2003,2005 2006 2007,1968,年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,1999,年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2005,年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2007,年法国出现肺炎支原体耐药株,日本,2000-2003,年分离的,76,离肺炎支原体中,13,株为耐药株,2002-2006,年日本肺炎支原体对大环内酯耐药情况日趋严重,尚无文献报道对四环素和喹诺酮耐药的肺炎支原体临床株,1999,年以前未发现耐大环内酯的肺炎支原体,-,Matsuoka et al., 2004; Suzuki et al., 2006,随着阿奇霉素在临床中的广泛应用,Okazaki et al., 2001,-,儿童肺炎和支气管炎患者中分离出耐大环内酯的肺炎支原体,-,23S rRNA,基因突变,Matsuoka et al., 2004,-2000,年,-2003,年分离到,76,株肺炎支原体,-,13 (17%),株对红霉素耐药,;,其中,12,株的,MICs,为,256 mg/L,-,基因测序显示,23S rRNA,的,II,和,V,区以及核糖体蛋白,L4,和,L22,有,基因突变,-10,株,2063,位点的,A,突变为,G,-1,株,2063,位点,A,和,C,转换,-1,株,2064,位点的,A,突变为,G,-1,株,2617,位点,C,和,G,转换,The C2617G,转换 与低水平耐药相关,II,区和核糖体蛋白,L4,和,L22,与低水平耐药无关,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,日本,Morozumiet al., 2005,2002-,2004,年 儿童下呼吸道感染患者,6.6%(12/183),对红霉素耐药，,MICs,32 - 64 mg/L,9,株,2063,位点,A,突变为,G,2,株,2064,位点,A,突变为,G,12,株均有,II,区,C,转换为,T 785,1,株未发生基因突变,Suzuki et al., 2006;Morozumi et al., 2008,2001 -2006,年，支原体耐大环内酯,10-33%,均有,V,区,23S rRNA,基因突变,自,2000,年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,日本,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,日本肺炎支原体耐药逐年增加,M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350.,2002-2006,年间，日本,3678,名儿科,CAP,患者中分离的,380,株肺炎支原体的耐药情况,Pereyre et al., 2007,已证实耐大环内酯肺炎支原体,23S rRNA V,区存在基因突变,体外研究表明,23S rRNA,其他区或核糖体蛋白的,L4,和,L22,有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点,(Pereyre et al., 2004).,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,法国,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,我国肺炎支原体耐药研究情况,目地,了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势,了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性,方法,上海华山医院抗研所自,2005,年,10,月至,2008,年,2,月经支气管吸引术分离,53,株儿童肺炎支原体标本,每例患者采取,1,株肺炎支原体标本,研究1,12. Yang Liu , Minggui Wang,et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162,我国上海分离的肺炎支原体耐药情况,2005,年,10,月,-2008,年,2,月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的,53,株肺炎支原体的耐药情况，其中,83%,的肺炎支原体对,红霉素、阿奇霉素和克拉霉素,耐药,1/6,6/6,24/24,13/17,研究1,12. Yang Liu , Minggui Wang,et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162,分离出的所有菌株均对四环素类抗菌药物及氟喹诺酮类抗菌药物敏感,莫西沙星对肺炎支原体的抗菌活性较环丙沙星和左氧氟沙星的抗菌活性高,莫西沙星的,MIC,50,值和,MIC,90,值分别为,0.03,g/ml,和,g/ml,研究1,10,种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性,抗菌药物,MIC(g/ml),临床分离菌株,MIC,值,对照菌株,MIC,值,范围,MIC,50,MIC,90,红霉素,0.007-128,128,128,0.007,克拉霉素,0.007-128,128,128,0.007,阿奇霉素,0.007-128,16,64,0.007,交沙霉素,0.007-8,2,4,0.007,四环素,0.015-0.25,0.06,0.125,0.06,多西霉素,0.007-0.125,0.06,0.125,0.03,米诺环素,0.007-0.125,0.06,0.125,0.06,环丙沙星,0.015-1,0.5,1,0.25,左氧氟沙星,0.015-1,0.25,0.5,0.25,莫西沙星,0.007-0.06,0.03,0.06,0.06,研究1,10,种抗生素对,53,株肺炎支原体,MIC,值分布情况,抗菌药物,肺炎支原体菌株数在,MIC(g/ml),值区间的分布情况,0.007,0.015,0.03,0.06,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,128,128,红霉素,4,4,1,44,克拉霉素,6,3,17,7,20,阿奇霉素,4,3,2,7,10,27,角沙霉素,7,2,3,16,24,1,四环素,12,7,15,18,1,多西霉素,1,15,6,16,14,米诺环素,2,8,6,11,26,环丙沙星,2,9,36,6,左氧氟沙星,2,1,24,24,2,莫西沙星,1,11,30,11,所有肺炎支原体均对莫西沙星敏感,MIC,90,0.06,MIC,90,MIC,90,MIC,90,MIC,90,研究1,MIC,90,我国北京肺炎支原体耐大环内酯类情况,月，北京友谊医院儿科370例呼吸道感染儿童患者中，共分离出50株肺炎支原体菌株,抗菌药物,范围,MIC,50,MIC,90,FH*,红霉素,0.01-512,128,512,0.01,阿奇霉素,0.001-256,128,256,0.001,交沙霉素,0.01-64,32,64,0.01,耐药菌株的,MIC,值（,g/ml,）,研究2,*FH,参考菌株,13.,Xin Deli*,et al.,Antimicrob. Agents Chemother,Suzuki et al., 2006,耐大环内酯肺炎支原体感染患者接受大环内酯治疗较大环内酯敏感患者的发热时间延长,但没有明显的治疗失败或病情加重,Morozumi et al., 2008,由于耐大环内酯肺炎支原体感染的儿童患者通常由于咳嗽、发热、胸片恶化而改用其它药物如米诺环素或,FQs,治疗,耐大环内酯肺炎支原体对临床治疗的影响,由于大环内酯的广泛应用，需要进行全球监测来明确大环内酯耐药情况及其对成人患者的影响,大环内酯耐药对预后的影响目前还未明确,样本量小,主要进行的是描述性研究而未进行定量分析,10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长,MR,：大环内酯类耐药,MS,：大环内酯类敏感,Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712.,挑战,临床治疗中该如何选择抗菌药物治疗非典型病原体？,在全球非典型病原体的发病率居高不下的现状下,莫西沙星对非典型病原体有较好的抗菌活性,莫西沙星,左氧氟沙星,阿奇霉素,嗜肺军团菌,0.06,0.03,2,肺炎支原体,0.06,0.75,0.12,肺炎衣原体,0.12,0.75,0.125,15Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003; 22:203221.,JE, et J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307,莫西沙星治疗非典型病原体所致,CAP,的两项临床研究,调查地点：,一项在欧洲、以色列和南非；另一项在北美,调查病例：,共,1129,人（多国研究为,622,人，北美研究为,507,人）,调查结果：,共,101,人（,9%,）的,CAP,由非典型病原体感染所致，与其他近期研究中的结果（,8%50%,）一致。,在这些非典型病原体中，,肺炎支原体,是最常见的致病原，占到,60%,。,17 .Hoeffken G, et al.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23: 772-775.,莫西沙星治疗非典型病原体所致,CAP,更快、更好,治疗第,3,天时，,莫西沙星组,有,83%,的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有,44%,莫西沙星对轻、中度非典型病原体感染,CAP,的临床有效率为,96%,，,对重度非典型病原体感染,CAP,的临床有效率为,92%,G, et al.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23: 772-775,*,*,阿莫西林,/,克拉维酸钾,克拉霉素、其它氟喹诺酮,总结,非典型病原体不仅在急、慢呼吸道感染中占有重要地位，而且对全身各系统带来一定影响,由于非典型病原体比率在,CAP,中呈上升趋势，成为主要致病原之一，因此指南推荐初始经验治疗强调应覆盖非典型病原体,近年来，耐大环内酯的肺炎支原体临床分离株逐渐增多并成蔓延趋势，对临床治疗带来了挑战,莫西沙星对包括非典型病原体在内的社区获得性感染主要致病原具有较好的抗菌活性，是初始经验治疗的较好选择,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,