药物基因检测与精准医疗

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物基因检测与精准医疗,主 要 内 容,1,2,3,药物基因组学与个体化治疗,药物基因检测案例与文献分析,药物基因检测的临床意义,药物基因组学与个体化治疗,据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在,10%,至,20%,，其中,5%,的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。,目前全世界死亡的病人中，约有,1/3,的患者死于,用药不当,，,药品不良反应致死占社会人口死因的第,4,位。,药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。,药物不良反应,药物,有效率,三环类抗抑郁药,50-80 %,阻滞药,65-85 %,ACE,抑制药,70-90 %,5-HT,1,抑制药,55-80 %,HMG CoA,还原酶抑制药,70-90 %,干扰素,30-70 %,抗恶性肿瘤药,30-80 %,药物,剂量（,mg,）,呋塞米,20 - 250,依地尼酸,50 - 400,氨苯蝶啶,25 - 200,普萘洛尔,10 - 240,美托洛尔,12.5 - 200,卡托普利,6.25 - 25,异喹胍,20 - 400,缬沙坦,80 - 320,维拉帕米,80 - 480,利血平,0.125 -1,降压药的剂量范围,各类常用药物的有效率,药物治疗有效率,DNA,分子是由,腺嘌呤（,A,）,、,胞嘧啶,(C,）,、,鸟嘌呤（,G,）、,胸腺嘧啶（,T,，,DNA,专有）和尿嘧啶（,U,，,RNA,专有）,碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。,人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既,SNP,，它意味着个人间最小的遗传差异。,A:,腺嘌呤,T:,胸嘧啶,G:,鸟嘌呤,C:,胞嘧啶,CGTTCTCTATTAACA,GCAAGAGATAATTGT,CGT,G,CTCTATTAACA,GCA,C,GAGATAATTGT,人体基因组序列,药物与基因关系进展,药物基因组学,定义：,研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。,重新估价药品，对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。,影响药物临床反应的因素,有效性、安全性、毒性,内部因素,外部因素,年龄,性别,体重,遗传因素,剂量,饮食,合并用药,药,物,反应,个体,差异,年,龄,老,年,、,儿童,、,新生儿,性,别,身,高,、体,重,环,境,因素,食,物,/,吸,烟,/,合,并,用药,合并,症,病,程,药物反应个体差异机制,器,官,功能,基因型,遗传结构,吸收,-,慢,-,快,受体,-,缺失,-,丰富,代谢,-,慢速,-,中等,-,快速,-,超快速,排泄,-,缓慢,-,正常,药物体内过程,吸收,药物代谢酶,药物转运,分布,药物转运,代谢,药物代谢酶,排泄,药物转运,药物反应个体差异机制,.,C C,A,T T G A C.,.,C C,A,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,T,A A C T G.,.,C C,A,T T G A C.,.,C C G T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G C A A C T G.,.,C C G T T G A C.,.,C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,A/A,野生型纯合子,X,X,X,A/a,野生型杂合子,a/a,突变纯合子,高活性,中活性,低活性,单核苷酸多态性形成三种基因型和表型,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,基因,环境因素,II,糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,糖尿病,苯妥英,碳酸,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用,药物反应个体差异机制,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,基因,?,环境,?,药物不良反应,基因多态性引起的药物反应差异,GCCC,A,CCTC,GCCC,G,CCTC,甲病人,乙病人,Wild type,Mutation,Wild type,Concentration,Mutation,Concentration,Time,Time,CYP450,CYP450,相同的剂量不同的血浆浓度,基因多态性引起的药物反应差异,基因多态性引起的药物反应差异,基因突变,基因多态性,转运蛋白,异常,代谢酶 异常,受体 异常,吸收,分布,排泄,代谢,药物效应,异常,血药浓度差异,药动学,差异,药效学,差异,临床合理用药的药动学和药效学方面,遗传多态性,药动学,药效学,吸收,(A),分布,(D),代谢,(M),排泄,(E),受体,离子通道,酶,免疫系统,细胞因子,个体化的药物治疗,品种,剂量,用药时间,给药途径,疗程,曲米帕明,米帕明,多虑平,马普替林,地昔帕明,去甲替林,氯米帕明,帕罗西丁,文拉法辛,阿米替林,米安色林,PM,IM,EM,UM,182,132,174,80,3,0,128,81,38,174,129,92,81,132,179,41,81,125,98,119,152,92,118,138,74,75,93,115,135,94,116,132,70,84,110,130,64,115,93,60,148,170,52,38,38,%,平均剂量,根据,CYP2D6,基因型调整抗抑郁药剂量,PM,IM,EM,阿米替林,氯丙咪嗪,多虑平,米帕明,曲米帕明,西酞普兰,舍曲林,吗氯贝胺,% of standard dose,三环抗忧郁药,选择性,5,羟色胺再吸收抑制药,%,平均剂量,根据,CYP2C19,基因型调整,TCAs,和,5SRIs,剂量,遗传药理学为指导的个体化用药,临床用药模式,经验用药,循证用药,以遗传药理学为指导的个体化用药,通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。,药物基因检测的临床意义,为什么要检测基因型,药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于,快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量,。,药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为,超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢,四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。,基因与质子泵抑制剂药物基因检测,奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑,检测基因,CYP2C19*2(G,A)/CYP2C19*3(G,A),基因型：,GG/GG,，快代谢,药师建议：增加药物用量。,基因型：,GG/GA,，中间代谢,药师建议：正常用量。,基因型：,GG/AA,，慢代谢,药师建议：适当减少用量。,1.4,基因型：,GA/GG,，中间代谢,药师建议：正常用量。,1.5,基因型：,GA/GA,，中间代谢,药师建议：正常用量。,1.6,基因型：,GA/AA,， 慢代谢,药师建议：减少药物用量。,1.7,基因型：,AA/GG,，慢代谢,药师建议：减少用量。,1.8,基因型：,AA/GA,，慢代谢,药师建议：减少用量。,1.9,基因型：,AA/AA,，慢代谢,药师建议：更换使用药物。,基因与,-,受体阻滞剂基因检测,-,受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。,检测为,2,个位点,（,1,）、药物代谢酶：,CYP2D6*10,，分为,CC,型，快代谢型，,CT,型：中代谢型：,TT,型：慢代谢型。,（,2,）、药物作用受体：,-,受体，分为,GG,型：不敏感型；,GC,：中间敏感性；,CC,：敏感性。,1,受,体,野生,纯合子,高,敏感性,美托洛尔,25mg/,次，,bid,100%,阿替洛尔,50mg/,次，,qd,100%,比索洛尔,5mg/,次，,qd,100%,杂合子,中度,敏感性,美托洛尔,25mg/,次，,bid,150%,阿替洛尔,50mg/,次，,qd,150%,比索洛尔,5mg/,次，,qd,150%,突变,纯合子,低,敏感性,美托洛尔,25mg/,次，,bid,建议改用其他药物,阿替洛尔,50mg/,次，,qd,建议改用其他药物,比索洛尔,5mg/,次，,qd,建议改用其他药物,1,受体基因突变药物计量调整,项目类别,检测基因,相关药物,检测意义,高血脂,用药基因检测,有机阴离子转运蛋白基因,(SLCO1B1),、,ABCB1,他汀类降脂药,基因突变者降低总胆固醇作用显著减弱。,硝酸甘油,用药基因检测,ALDH2,硝酸甘油,基因突变导致硝酸甘油难以发挥有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片当作救命之举。,高血脂药物及硝酸甘油,药物基因检测案例与文献分析,遗传性耳聋,约,70%,的耳聋为遗传性耳聋。,GJB2,是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有,21%,的先天性耳聋患者与该基因相关；,其次为,PDS,基因（即大前庭导水管，在我国接近,20%,）和,线粒体,DNAA1555G,突变,（,1%,2%,）。,携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险,25%,，显性遗传耳聋再生育则具有,50%,的风险。,基因多态性与耳聋,基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药,氯吡格雷,1,、氯吡格雷是前体药物，通过转运体,ABCB1,吸收入血，通过,PON1,和,CYP2C19,代谢转化为有活性的代谢物。,2,、主要代谢酶,PON1,的不同基因型，与使用氯吡格雷的,PCI,患者，远期发生支架血栓密切相关。,3,、野生型（,GG,），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为,7%,左右；杂合型（,GA,）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为,28%,左右；纯合型（,AA,）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为,52%,左右。,华 法 林,CYP2C9*3,：,A/C,变异，,AA,型，野生纯合子，正常代谢，,AC,型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应；,CC,型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。,对于,CC,基因型患者避免使用,CYP2C9*3,酶抑制药,.,VKORC1,：,A/G,变异，,AA,型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；,AG,型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；,GG,型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。,亚甲基四氢叶酸还原酶,-MTHFR C677T,基因,野生型纯合子（,CC,型）,-,体内叶酸及同型半胱氨酸（,Homocysteine,Hcy,）保持在正常水平（血浆,hcy 10mol/L,以下），人体处于健康状态。,突变纯合子（,TT,型）,-,体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆,hcy 10mol/L,以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。,杂合子（,CT,）,-,处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。,应对措施：,野生纯合子基因型：,为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。,突变纯合子基因型：,为变异基因型，应在正常补服剂量的基础上增加约一倍。,杂合子基因型：,在正常剂量基础上增加约,50%,。,案例分析一,案例分析二,文献分析,Prez V, Salavert A, Espadaler J, et al. BMC psychiatry, 2017, 17(1): 250.,文献分析,Perlis R H, Mehta R, Edwards A M, et al. Depression and anxiety, 2018.,Thank you!,谢谢,