药理学第三编作用于中枢神经系统的药物

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,ZHANG Gen-shui,单击此处,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,ZHANG Gen-shui,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药理学第三编作用于中枢神经系统的药物,CNS,药理学概论,ACh,功能,与觉醒、学习、记忆和运动调节有关，治疗老年性痴呆与帕金森病药物影响其功能。,氨基酸,：脑内抑制性神经递质，如,GABA,。,弱酸性氨基酸,：脑内兴奋性神经递质，如,NMDA,。,DA,受体,：与帕金森病及精神分裂症有关。,苯二氮卓类,巴比妥类,其它类,镇静催眠药,镇静催眠药,sedatives-,hyponotics,：抑制,CNS,，,缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。,睡眠：,REMS-NREMS,（,1,2,3,4,期；,3,4,为,SWS,）,睡眠障碍,睡眠发动与维持障碍,（,disorders of initiating and maintaining sleep-DIMS,）,过度睡眠障碍,（,disorders of excessive somnolence-DOES,）,睡眠觉醒节律障碍,（,sleep-wake schedule disorders,）,与特定睡眠阶段有关的睡眠障碍,失眠,入睡困难,sleep onset insomnia,睡眠持续困难,maintenance insomnia,早醒,terminal insomnia,短暂失眠（应激事件）,短期失眠（,2-3,周）,长期失眠（,3,周）,镇静催眠药作用特点,镇静,昏迷,麻醉,催眠,Increasing dose,A,药,B,药,CNS effects,苯二氮卓类,Benzodiazepines,Benzodiazepines,多为,1,4,苯并二氮卓的衍生物。,不同衍生物作用各有侧重。,苯二氮卓类,Benzodiazepines,长效类：,地西泮(,diazepam, t1/2:3060h),氟西泮,(,flurazepam, t1/2:50100h),中效类：,氯氮卓(,chlordiazepoxide, t1/2:515h),奥沙西泮,(,oxazepam, t1/2:510h),短效类：,三唑仑(,triazolam, t1/2:24h),药理作用,临床应用,抗焦虑,焦虑症、麻醉前给药,镇静催眠,失眠症,抗惊厥、抗癫痫,惊厥、癫痫,中枢性肌肉松驰,中枢性肌强直,苯二氮卓类,Benzodiazepines,苯二氮卓类,Benzodiazepines,作用部位,：,CNS,内,-,氨基丁酸（,GABA,）,能神经末稍的突触部位苯二氮卓受体,。,该受体分布以皮质,边缘系统和中脑,脑干和脊髓。,作用机制（见图）,：促进,GABA,与,GABA,A,受体结合而使,Cl,-,通道开放的频率增加，,Cl,-,内流增加。,苯二氮卓类,Benzodiazepines,Cl,-,GABA,Barbiturate,BD,Steroid,Picrotoxin,苯二氮卓类,Benzodiazepines,膜片钳记录,GABA,激活的单通道,Cl,-,电流。,苯二氮卓类,Benzodiazepines,奥沙西泮,I,去甲地西泮,L,氯氮,卓,I,去甲氯氮卓,I,地莫西泮,L,地西泮,L,结合物,肾排泄,三唑仑,S,-,羟代谢物,S,卓,艹,体内过程,：口服吸收良好，肌注吸收慢不规则，快速显效应静注。,苯二氮卓类,Benzodiazepines,不良反应,：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。,特异解毒药,：氟马西尼,flumazenil,巴比妥类,Barbiturates,Barbiturates,为巴比土酸在,C5,位上进取代的一组中枢抑制药。,作用机制,：,增强,GABA,介导的,Cl,-,内流,使,Cl,-,通道开放时间延长,临床应用,：,(1),镇静催眠,(2),惊厥、癫痫,(3),麻醉。,其他镇静催眠药,水合氯醛,chloral hydrate,CCl,3,CH(OH),2,具有良好镇静催眠及抗厥作用。消化性溃疡病人禁服。,丁螺环酮,buspirone,唑吡坦,zopidem,佐匹克隆,zopiclone,长期失眠治疗,理想的催眠药：,(1),快速吸收，快速诱导睡眠；,(2),无不良反应；不留镇静作用；,(3),最佳半衰期，维持足够睡眠；,(4),不影响睡眠结构；,(5),不与乙醇起相互作用；,(6),不易产生耐受性与依赖性；,(7),即使过量使用也不会有生命危险。,长期失眠治疗,合理用药原则：,(1),尽量明确失眠原因；,(2),了解过去用药史；,(3),按“性价比”用药；,(4),严格掌握禁忌证：艾司唑仑等；,(5),用药剂量个体化；,(6),及时评估疗效、调整剂量；,(7),短期（,3-4,周）用药、逐渐减量至停药。,长期失眠治疗,镇静催眠药选用：,(1),根据半衰期选药：短效宿睡现象轻；中效睡眠持续时间长；长效还有次日抗焦虑作用。,(2),三环类抗抑郁药对部分患者效佳；,(3),急性躯体疾病；唑吡坦（肺功能差者更安全）、三唑仑；,(4),慢性疲劳综合征：阿米替林；,(5),痴呆：光照疗法、褪黑素；,长期失眠治疗,镇静催眠药选用：,(7),精神障碍：抗抑郁药。,(8),PTSD,：,TCAs,、,MAOIs,、可乐定；,(9),昼夜节律紊乱；光照疗法、 褪黑素；,(10),酒精依赖：抗组胺镇静剂；,(11),戒除兴奋剂、毒品、可卡因等：卡马西平、丙戊酸钠；,(12),中枢性睡眠呼吸暂停综合征：药物治疗不作首选。,长期失眠治疗,失眠药物治疗注意事项：,(1),所有镇静催眠药均有耐受与依赖性；用药一般不超过,3-4,周。,(2),开始治疗剂量、睡眠改善的减量。,(3),部分疾病禁用（呼吸暂停） ；,(4),长效药物白天镇静易发事故；,(5),其它中枢抑制药合用、作用叠加；,(6),药物有肌松作用、易跌倒；,抗癫痫药抗惊厥药,抗癫痫药,anti-epileptic drugs,癫痫类型,：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为,大发作,、,小发作,、,局限性发作,及,癫痫持续状态,等,。,用药目的,：在于减少或防止发作。需长期服药。,药物机制,：抑制病灶神经元过度放电；遏制异常放电的扩散。,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,药理作用和机制,：,降低细胞膜对钠和钙离子的通透性，产生膜稳定作用。,临床应用,：,(1),癫痫：大发作、部分性发作的首选药物之一；,(2),中枢疼痛综合征；,(3),心律失常。,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,体内过程,：口服吸收慢不规则；强碱不肌注；可作静滴。,不良反应,剂量有关神经系统反应、心律失常。,慢性毒性反应：,齿龈增生 造血系统反应：叶酸缺乏 低血钙和佝偻病等。,过敏反应；,4.,致畸反应,；,药物相互作用,：肝药酶诱导剂。,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪,机制,：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。,应用,：,(1),大发作、局限性发作的首选药物之一；,(2),精神运动性发作疗效较好，,(3),中枢疼痛综合征；,不良反应,：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。,体内过程,：口服吸收慢不规则。,苯巴比妥 扑米酮,Phenobarbitol; Primidone,苯巴比妥对除失神小发作以外各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。,苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。,扑米酮类似于苯巴比妥。,乙琥胺,ethosuximide,乙琥胺是防治癫痫,失神小发作,的首选药。对其它癫痫无效。,常见副作用,：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发生再障。,丙戊酸钠,sodium valproate,丙戊酸钠,为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。,作用机制,：,(1),增强,GABA,作用（,抑制,GABA,的降解酶系）,；,(2),抑制电压敏感性钠通道,。,不良反应,：轻，主要为肝损害；血液系统损害。,苯二氮卓类,Benzodiazepines,地西泮,diazepam,氯硝西泮,clonazepam,硝西泮,nitrazepam,氯巴占,clobazam,。,iv,地西泮,：治疗癫痫持续状态的首选药,(1mg/min),。,硝西泮,：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉挛。,氯硝西泮 氯巴占,：各型癫痫。,其它抗癫痫药,氟桂利嗪,：强效钙拮抗剂，临床用于各型癫痫，不良反应有困倦和体重增加。,拉莫三嗪,：苯三嗪类衍生物，作用与苯妥英钠相似，阻滞电压依赖性钠通道。临床用作成人部分发作的辅助治疗药。,托吡酯,：用于部分癫痫发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物。,抗惊厥药,惊厥,：指由各种原因引起,CNS,过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。,常见,：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。,常用药物,：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁等,硫酸镁,药理作用,：,(1),口服,MgSO,4,有泻下和利胆作用,;,(2),注射,MgSO,4,可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。,骨骼肌松弛机制,：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。,临床应用：,惊厥；高血压危象,不良反应：,过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：,iv,钙剂。,MgSO,4,治疗中枢神经系统退行性疾病药,CNS,慢性退行性病,：,帕金森病,Parkinsons disease;,阿尔茨海默病,Alzheimers disease;,亨廷顿病,Huntington disease;,肌萎缩侧索硬化症,amyotrophic lateral sclerosis,。,可能机制,：兴奋毒性,excitotoxicity,;,细胞凋亡,apoptosis;,氧化应激,oxidative stress,。,抗帕金森病药,发病机制（见图）,：黑质多巴胺神经元病变，黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。,药物分为：,拟多巴胺药,抗胆碱药,多巴胺能神经通路,丘脑,第三脑室,尾核,侧脑室,黑质,苍白球,壳,黑质,纹状体多,巴胺能神经通路,纹,状,体,多巴胺学说,DA,ACh,ACh,抑制,兴奋,兴奋,正常,帕金森病,DA,抑制,左旋多巴,L-dopa,L-dopa,L-Tyr,DA,NA,脱羧酶,羟化酶,羟化酶,左旋多巴,L-dopa,体内过程,：口服吸收后只有,1%,左右的左旋多巴能进入,CNS,。,药理作用,：左旋多巴在脑内脱羧为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。,临床应用,：,震颤麻痹，作用特点：对轻症和年青患者及肌肉僵直和运动困难,疗效较好，奏效较慢（,2-3,周显效），对抗精神病药引起的帕金森氏综合征无效（阻断中枢多巴胺受体）。也用于肝昏迷。,左旋多巴,L-dopa,不良反应,：多数由,左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。,胃肠道反应,心血管反应,-,体位性低血压,不自主异常运动,精神障碍。,药物相互作用,：,维生素,B6,增强,左旋多巴在外周的副作用；,抗精神病药及利血平可对抗,左旋多巴的作用。,卡比多巴,carbidopa,外周,中枢,L-dopa,口服,多巴胺：发挥疗效,多巴胺：产生不良反应,脱羧酶,脱羧酶,抑制外周脱羧酶：卡比多巴,卡比多巴,carbidopa,肠道,血,脑,左旋多巴,左旋多巴+卡比多巴,胃肠代谢,外周组织,外周组织,胃肠代谢,70%,29%,1%,10%,50%,40%,脑,剂量,剂量,肠道,血,卡比多巴,carbidopa,芳香族氨基酸脱羧酶的抑制剂，不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周,L-dopa,转化为多巴胺，减少,L-dopa,副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。,苄丝肼,benserazide,与,卡比,多巴有同样效应。,司来吉兰,selegiline,外周产生不良反应,中枢产生疗效,L-dopa,口服,DA,DA,MAO-A,MAO-B,选择性抑制剂,作用,消失,作用,消失,溴隐亭,bromocriptine,为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质,-,纹状体通路多巴胺受体,。,此外还可作用垂体,D,2,受体，抑制催乳素分泌。,金刚烷胺,amantadine,抗震颤麻痹机制,：促进,L-DOPA,进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺再摄取；作用机制还可能与拮抗兴奋性氨基酸受体（,NMDA,）,有关。,药理作用,：优于抗胆碱药，不及,L-DOPA,。,临床应用,：,震颤麻痹,预防病毒感染,抗胆碱药,该类药物,阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体,Ach,的作用，疗效较,L-dopa,差。,适用,：,轻症患者；,不能耐受或禁用,L-dopa,者；,与,L-dopa,合用；,对抗精神病药物引起的锥体外系反应有效。,常用药物,：,苯海索,trihexyphenidyl,抗震颤疗效较好,。,治疗阿尔茨海默病药,原发性老年性痴呆,：与年龄相关，进行性认知障碍和记忆力损害，与正常老化有本质区别。,病理,：脑组织萎缩，细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元缠结。,功能障碍基础,：胆碱能神经传递障碍和受体变性，神经元数减少。,治疗策略,：增加中枢胆碱能神经功能。,石杉碱甲,huperzine A,药理作用,：可逆性胆碱酯酶抑制药，增加,ACh,含量,。,临床应用,：治疗,AD,。,不良反应,：消化系统与心血管系统等,。,多奈哌齐,：剂量小、毒性低、价格低。,占诺美林,：,M,1,受体选择性激动药。,抗精神失常药,精神失常,是多种原因所致精神活动障碍的一类疾病。,药物分类：,抗精神病药,antipsychotic drugs,抗躁狂症药,antimanic,drugs,抗抑郁症药,antidepressive,drugs,抗焦虑症药,antianxiety,drugs,抗精神病药作用机制,脑内多巴胺（,DA,）系统的主要生理功能,与精神活动有关：中脑,-,大脑皮层、中脑,-,边缘系,DA,通路,调控,锥体外系运动功能：,黑质,-,纹状体,DA,通路,调控脑下垂体某些激素的分泌：结节,-,漏斗,DA,通路,参与中枢性呕吐反应：延脑,DA,系统,精神病可能机制,：脑内,DA,系统功能过强,氯丙嗪,Chlorpromazine,Chlorpromazine,吩噻嗪类抗精神病药，又称,冬眠灵,Wintermin,作用机制：,1.,阻断,DA,受体；,2.,阻断5-,HT,受体；,3.,阻断,受体；,4.,阻断,M,受体,5.,阻断,His,受体,氯丙嗪,药理作用,中枢神经系统：,抗精神病作用：,阻断,D,2,受体；,镇吐作用：抑制,CTZ,D,2,受体,；,抑制体温调节中枢；,加强中枢抑制药的作用。,对锥体外系影响。,自主神经系统：,阻断,受体有关的作用；,阻断,M,受体有关的作用：口干、便秘、视力模糊。,对内分泌系统的影响：阻断,结节,-,漏斗,D,2,通路,。,氯丙嗪,Chlorpromazine,体内过程：,口服吸收慢而不规则；高亲脂性，脑组织分布广；用药应个体化。,临床应用：,精神分裂症。,呕吐、顽固性呃逆：对刺激前庭所致的呕吐无效。,低温麻醉、人工冬眠：与度冷丁、异丙嗪合用。,氯丙嗪,不良反应,常见不良,反应：,DA,受体阻断中枢症状,M,受体阻断症状,受体阻断症状。,锥体外系反应：,帕金森氏综合征,(,中老年人多见,),急性肌张力障碍,静坐不能,(,青年多见,),迟发性运动障碍。前三种反应可用安坦缓解，第四种反应抗胆碱药反可加重。,精神异常、惊厥、癫痫、过敏反应、心血管症状、内分泌症状、,急性中毒,其它抗精神分裂症药物,吩噻嗪类：,奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲硫哒嗪、哌泊噻嗪,硫杂蒽类：,泰尔登,(,氯普噻吨,),、氟哌噻吨,丁酰苯类：,氟哌啶醇、氟哌利多,其它类：,五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮,抗躁狂抑郁症药,躁狂症、抑郁症,：,又称为情感性精神障碍；其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关；,5-HT,缺乏是共同的基础，,NA,功能亢进表现为躁狂，,NA,功能不足表现抑郁。,抗躁狂症药,：典型药物为锂制剂。,抗抑郁症药,：多为三环，丙米嗪：非选择性单胺再摄取抑制药；地昔帕明是,NA,再摄取抑制药；阿米替林是,5-HT,再摄取抑制药。,碳酸锂,Lithium Carbonate,抗躁狂药,药理作用,：治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作则有显著的疗效，其机制可能是抑制脑内,NA,、,DA,释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低,(,与抑制,IP,3,的脱磷酸化，使,PIP,2,减少有关,),。,不良反应,：较多，,2mmol/L,引起中毒。,抑郁症的发病机制,单胺递质假说,1. NE,假说,利血平引起抑郁,左旋多巴能对抗利血平引起的抑郁,抑郁症患者的尿和脑脊液中的,NE,代谢物明显减少。,尸检发现抑郁症自杀者皮质中,NE,受体的密度明显增加,NE,再摄取抑制剂可以改善很多抑郁症病人的症状,单胺递质假说,2. 5-HT,假说,自杀的抑郁症患者的脑脊液中,5-HT,的代谢物,抑郁症患者脑内,5-HT,递质过少。,抑郁症患者脑内,5-HT2,受体密度,5-HT,重摄取抑制剂氟西汀治疗抑郁症有效。,5-HT,的水平的降低能触发,NE ,抑郁症的发病机制,抑郁症的发病机制,单胺递质假说, 3.,多巴胺学说,脑内,DA,的缺乏亦与抑郁症的形成有关,抑郁症患者的脑脊液中,DA,代谢产物,抑郁症的发病机制,边缘系统,下丘脑,垂体,肾上腺轴（,LHPA,）参与了机体对应激的反应，而应激反应可能是抑郁症形成的原因。,LHPA,水平过高精神疾病,治疗的抑郁症患者的血尿中肾上腺皮质激素水平,20-40%,的抑郁症体内可的松水平,注射地塞米松不能抑制,LHPA,的分泌，表明负反馈受损。,抑郁症的发病机制,雌激素和孕激素与抑郁症,月经前激素的改变可导致原有抑郁症的加重,孕妇产后可产生产后抑郁症,雌激素对,CNS,的,5-HT,，,Adr,和胆碱神经元及受体产生多种生理作用：与其他精神药物协同作用；促进机体对药物产生反应；作为某些精神药物必须的基因调节药物,孕激素为,GABA,受体的弱变构调节因子具有镇静和抗焦虑作用。,抗抑郁药,神经递质,NE,DA,5-HT,Reuptake,丙米嗪,Imipramine,抗抑郁药 米帕明,药理作用,CNS,：,对正常人产生困倦、思维能力降低等抑制作用，但对抑郁症者则引起情绪高涨、精神振奋的抗抑郁作用。其机制可能与抑制神经元对,NA,和,5-HT,的再摄取有关。,植物神经系统,：阻断,M,受体,心血管系统,：低血压、心律失常等，可能与抑制心肌,中,NA,的再摄取有关。,丙米嗪,Imipramine,临床应用,： 抑郁症、遗尿症、焦虑恐怖症,不良反应,：阿托品样作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。,其他抗抑郁症药,地昔帕明 马普替林,：选择性抑制,NA,再摄取。,氟西汀,：选择性抑制,5-HT,再摄取。,镇痛药,缓解疼痛药物,：,镇痛药、如吗啡；具有解热、抗炎、镇痛作用的药物、如阿司匹林；麻醉药等。,镇痛药,：主要作用于,CNS,，,选择性消除或缓解痛觉的药物。包括,阿片受体激动药；,阿片受体部分激动药；,其他镇痛药。,镇痛药,analgesics,受体亚型,镇痛,呼吸抑制,瞳孔,胃肠运动,行为精神,身体依赖,脊髓以上,缩小,减少,欣快,镇静,脊髓,缩小,减少,欣快,镇静,脊髓,不安,镇静,吗啡,morphine,吗啡,morphine,化学结构及构效关系,：,菲核；,N-,甲基哌啶环；,A-C,氧桥；醇羟基；,体内过程：,胃肠、鼻、肺等吸收；首关消除量大；注射吸收较好。,1/3,血浆蛋白结合。,吗啡,药理作用,中枢神经系统,：,镇痛(脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,)-,见图,镇静、致欣快,euphoria,作用,(,中脑边缘叶、蓝斑核,),呼吸抑制,(,呼吸中枢,),镇咳,(,咳嗽中枢,),缩瞳、改变体温调节点、催吐、内分泌影响；,吗啡,morphine,作用机制,:,与脑内阿片受体结合,干扰或抑制痛觉的传入和整合等过程。,SP,SP,SP,SP,E,E,阿片受体,含脑啡肽,的神经元,感觉,神经元,接受,神经元,冲动,传入,脑内,E,吗啡,药理作用,平滑肌,：,引起便秘，其原因是,平滑肌张力肠蠕动括约肌张力消化液分泌中枢抑制,；,胆道平滑肌收缩；,降低子宫张力，兴奋支气管平滑肌等。,心血管系统,：扩张血管，降低血压。其可能机制是,激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢,(,可被纳洛酮对抗,),。,释放组胺,(,可被抗组胺药对抗,),抑制免疫、扩张皮肤血管,。,吗啡,临床应用,镇痛,：创伤、手术、烧伤等剧痛；心肌梗塞引起的疼痛。,心源性哮喘,：机制,扩张血管、降低阻力,镇静、消除恐惧,降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性、缓解急促浅表的呼吸。,止泻,阿片酊、复方樟脑酊。,吗啡,不良反应,一般反应：,恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排尿困难、胆绞痛。,耐受性和依赖性,：耐受性可能机制与受体去敏感、受体内陷、受体下调以及,AC,激活有关。身体依赖性和精神依赖性；,吗啡,不良反应,急性中毒,：主要表现有,昏迷,针尖样瞳孔,呼吸高度抑制,血压剧降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。,急性中毒抢救,：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。,禁忌证,：分娩和哺乳妇女止痛；支气管哮喘、肺心病；颅内高压,成瘾性（药物依赖）,初吸阿片类药,恶心、呕吐、头昏、无力、视物不清、焦虑,不适减少 快感增加,停止,快感传至全身，皮肤温度,1,分钟 似睡非睡 松弛 “,Hi” 0.5-2h 2-4h,精神振奋,依赖形成,3-6,小时需重复,成瘾性（药物依赖）,身体依赖性,(physical dependence),亦称生理依赖性（,physiological dependence,）,是反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体损害，即戒断综合征，使人非常痛苦，甚至有生命危险,致身体依赖性的药物主要有阿片类、镇静催眠药等，可卡因和苯丙胺类中枢兴奋剂也可产生身体依赖性。,成瘾性（药物依赖）,精神依赖性,（,psychic dependence,），又称心理依赖性（,psychological dependence,）,使人产生一种愉快满足或欣快感觉，产生强迫性觅药行为，以便获得满足或避免不适感。断药后一般不出现躯体戒断症状。药物精神依赖性是构成药物滥用倾向的重要药理特性。,成瘾性（药物依赖）,躯体依赖性,的产生与蓝斑核有关；,动物对吗啡成瘾后，脑内,蓝斑核放电,出现耐受，一旦停用吗啡，蓝斑核放电增加；,给予,a,2,受体激动药可乐定或吗啡，可抑制蓝斑放电，使戒断症状缓解或消失。,分子机制：长期慢性给阿片类药物可使,G,蛋白，,cAMP,等第二信使和蛋白磷酸化系统。,成瘾性（药物依赖）,奖赏系统存在于中枢神经系统内，该系统主要涉及中脑腹侧被盖区（,VTA,）、伏膈核（,NAc,）、杏仁核（,Amy,）、下丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质（,PAG,）等脑区，其外延部分包括前额叶皮层（,PFC,）、海马（,Hip,）等与情绪、学习和记忆密切相关的脑区。,成瘾性药物可直接或间接兴奋奖赏系统，引起多巴胺快速、大量释放,多巴胺奖赏机制,。,药物戒断法,美沙酮替代递减法。,阿片递减法,丁丙诺啡递减法,可乐定脱毒法,药物维持法,美沙酮维持法：缺点促组胺释放，抑制呼吸、抑脑血管。,左旋乙酰美沙酮：长效，缺点QT间期延长,丁丙诺啡：含片。,纳曲酮预防复发治疗。,可待因,codeine,镇痛作用为吗啡的,1/12,，镇咳作用为吗啡的,1/4,，成瘾性,吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。,哌替啶,pethidine,度冷丁,dolantin,药理作用,：,(1).,CNS,：,与吗啡相似，作用较弱,;,(2).,平滑肌,：,作用较弱，不引起便秘,;,(3).,不对抗缩宫素的作用,;,临床应用,：,(1).,镇痛：取代吗啡；,(2).,心源性哮喘,(3).,麻醉前给药；人工冬眠 。,不良反应,：,与吗啡相似，较轻。,其它镇痛药,美沙酮,：,吗啡相似，作用较弱；耐受性成瘾性发生慢，戒断症状轻于吗啡。,芬太尼：,作用强、快、短，呼吸抑制轻；用于术中镇痛。,喷他佐辛,(,镇痛新,),：吗啡受体部分激动剂；强效镇痛药；成瘾性小。,布托啡诺,：吗啡受体部分激动剂；缓解中、重度疼痛。,其它镇痛药,曲马朵,：用于中、重度急慢疼痛及外科手术。,布桂嗪,(,强痛定,),：有安定、镇咳作用，不抑制呼吸。有成瘾性。,延胡索乙素 罗通定,：无成瘾性。用于慢性持续性钝痛，如胃肠肝胆等内科疾病引起的钝痛、月经痛和分娩痛等。,阿片受体拮抗药,纳洛酮：,结构与吗啡似，阿片受体亲和力大，无内在活性；能迅速阻断,吗啡作用，用于抢救。对于,成瘾者可迅速诱发出戒断症状,。防止复吸。,纳曲酮：,生物利用度高、维持时间长。,naloxone,morphine,花生四烯酸,膜磷脂,PLA,2,皮质激素,LT,中 间 体,COX-1 COX-2,NSAIDs,PGE,2,PGI,2,TXA,2,等,解热镇痛抗炎药,共同作用,共同作用机制,：抑制前列腺素,(PG),合成酶,(,环加氧酶,cyclooxygenase COX),，,减少,PG,的合成。,共同作用,：,解热作用，抑制中枢体温调节中枢,PG,合成，阻断细胞因子作用；,镇痛作用，抑制,PG,合成，抗知觉作用；,抗炎作用，抑制,COX-2,，,减少,PG,合成，抑制某些细胞粘附分子活性表达；,常见不良反应,胃肠道反应,：胃粘膜保护作用减弱,皮肤反应,：皮疹、荨麻疹等,肾损害,：慢性肾炎、肾乳头坏死,肝损伤,：转氨酶升高,心血管不良反应,：选择性,COX-2,抑制药,血液系统反应,：延长出血时间,其它不良反应,：中枢神经系统反应,常用药物,选择性,：非选择性,COX,抑制剂，选择性的,COX-2,抑制剂。,化学结构,：,水杨酸类：乙酰水杨酸；,苯胺类：对乙酰氨基酚；,砒唑酮类：保泰松；,其它抗炎有机酸类：消炎痛、布洛芬。,阿斯匹林,aspirin,水杨酸类非选择性,COX,抑制剂,体内过程,：口服大部分在小肠吸收，肝药酶代谢，,pH,值对其体内过程有影响。,药理作用及应用：,解热镇痛抗风湿作用，,用于,(1),发热,(2),慢性钝痛,(3),风湿性和类风湿性关节炎,抑制血小板聚集：抑制环加氧酶，减少,TXA,2,的生成，抑制抗血小板聚集。,用于预防,血栓栓塞性疾病,阿斯匹林,aspirin,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小剂量,大剂量,PGI,2,血小板,聚集,TXA,2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(,血管),COX,(,血小板),阿斯匹林,aspirin,不良反应,：,(1).,胃肠道反应：直接刺激和抑制胃粘膜,PG,合成，引起呕吐和胃出血。,(2).,凝血障碍；,(3).,水杨酸反应；,(4).,过敏反应：阿斯匹林哮喘；,(5).,瑞夷,Reye,综合征；,(6).,对肾脏的影响。,药物相互作用,：血浆蛋白结合率高,对乙酰氨基酚,acetaminophen,扑热息痛、苯胺类非选择性,COX,抑制剂,药理作用,：解热镇痛作用缓和持久，与阿斯匹林相似；抗炎作用很弱。中枢作用与,aspirin,相似，外周作用弱。,临床应用,： 解热镇痛,不良反应：,消化道反应及过敏反应，过量可引起肝损害。,吲哚美辛,indomethacin,消炎痛 吲哚基乙酸类,药理作用及应用,：抑制,COX,作用强、且有抑制,PLA,2,、,PLC,等作用；解热镇痛抗炎作用强大，主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发热等。,不良反应：,(1).,消化道反应；,(2).,中枢神经症状：精神失常；,(3).,造血系统损害；,(4).,过敏反应。,其它抗炎药物,双氯芬酸,diclofenac,：,有解热镇痛、抗炎抗风湿作用。,布洛芬,ibupropen,：,可缓慢进入滑腔膜，并保持高浓度，用于风关、类风关。,吡罗昔康,piroxicam,：,作用强，半衰期长；不良反应少。,保泰松,phenylbutazone,：,血浆蛋白结合率高、抗炎强、毒性大。,塞来昔布,celecoxib,：,选择性抑制,COX-2,。,抗痛风药,痛风,：体内嘌呤代谢紊乱,血尿酸,尿酸在关节、肾及结缔组织中析出结晶炎症。,别嘌呤醇：,抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成。,丙磺舒：,抑制肾小管对尿酸的再吸收,。,秋水仙碱：,抑制急性期的粒细胞的浸润，缓解症状。不良反应多。,谢谢观赏,