脑出血的病理改变细胞凋亡与治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,吉林大学第一医院神经科,饶明俐,脑出血的病理改变、细胞凋亡与治疗进展,2020/11/3,1,一,、,脑血管的结构特征,2020/11/3,2,1,、,脑动脉在脑表面可明显辨认，即其 抵达脑底部后，向脑表面伸展，弯曲走行分布于脑沟和脑裂，而供应内脏,（肝、脾、肾、肺）,的动脉入后即分支呈扇形树枝状。,2,、,动脉长，细而弯曲。,(一),外观特征,2020/11/3,3,3,、,大血管位于蛛网膜下腔和脑池的脑脊液中；小血管穿入脑组织，其直径均在,100m,以下。,4,、,脑血管壁较颅外血管壁薄，类似颅,外其他部位同等大小的静脉。,5,、,脑动脉缺乏平行的静脉。,2020/11/3,4,(二),组织学特征,脑动脉的管壁较相同口径的其他器官的动脉为,薄,只有内弹力纤维较发达，中膜及外膜均薄,肌纤维较其他器官相同口径者明显减少。,在动脉、小动脉与静脉、小静脉周围有蛛网膜,下腔的延伸部分，即,Virchow-Robin,间隙。,毛细血管周围有星形细胞膨胀的足板覆盖。,脑静脉无瓣膜结构，静脉及小静脉的管壁亦较,身体其他部分的相同血管为薄。,2020/11/3,5,二,、,脑出血的病理与临床,2020/11/3,6,(一),病因与发病机制,脑出血最常见的病因是高血压动脉硬化，其次是脑血管畸形、淀粉样血管病、,moyamoya,病、动脉瘤、血液病等。正常脑动脉能耐受,1500mmHg,压力而不破裂，故发生脑出血的动脉基本上均伴有管壁的破坏，特别是有微小动脉瘤或小血管痉挛、局部缺血引起小软化后出血。,2020/11/3,7,大致可分为3个阶段：,(二),脑出血后的组织学变化,1. 初期：,多数出血于,20,30,分钟形成血肿。脑出血急性期出血灶由液态或半液态的红细胞团组成，其中可能含有小块的坏死脑组织，其周边可见出血的瘀点及水肿，水肿多出现于出血后,6,7,小时，,8,72,小时加重，并达高峰。数天后，血肿变得更稠呈褐色。出血,2,天后，出血灶周围可见多核白细胞。因脑出血的血肿一般均较大，对周围组织挤压，故周围组织常有缺血软化。,一般在出血后,4,天内。,2020/11/3,8,血肿吸收后,，,形成胶质纤维瘢痕或中风囊,。,2. 血肿吸收期,持续,5,15,天。,大约在出血,4,10,天后，红细胞破裂，,血红蛋白逐渐被吞噬细胞吞噬。,3. 后期：,2020/11/3,9,1.,脑出血继发脑干出血,2.,脑出血继发脑室出血,3.,脑出血继发丘脑下部损害,4.,脑出血后脑水肿,(三),脑出血后继发损伤,5.,脑出血灶周组织细胞凋亡,6.,脑出血继发脑疝,2020/11/3,10,本科分析剖检的,52,例大脑出血中，,39,例,(75%),有继发脑干出血，其中中脑出血,12,例,(30.8%),，,桥脑出血,9,例,(23.1%),，,中脑桥脑均有出血,18,例,(46.1%),。,1. 脑出血继发脑干出血,2020/11/3,11,继发脑干出血的机制：,(1),血液由大脑出血灶沿传导束下行注入脑,干,7,例,(18%),，,呈索条状，多沿锥体束流入,中脑基底部。,2020/11/3,12,(2),大脑出血灶破坏丘脑，直接延及中脑,者,2,例,(5.2%),。,2020/11/3,13,2020/11/3,14,(3),大脑出血灶破入脑室，导水管扩张,积血，血液进入导水管周围灰质，,共,8,例,(20.5%),。,2020/11/3,15,(4),脑干小血管出血,，,共,25,例,(64.1%),，,多呈点片状出血,，,有的孤立存在,，,有的融合成片,。,镜下可见出血灶中有管壁破坏的动脉,，,故基本上为小动脉出血,。,此外还可见某些血管充血,、,水肿区界限相当明显,，,与旁正中动脉或长,、,短旋动脉分布区一致,，,甚至在某一血管分布区,，,既可见明显的充血水肿，又可见动脉出血,，,这更证实为动脉出血。另外,，,在导水管与第四脑室周围,，,有时可见静脉淤血,，,偶见静脉周围有少许出血,。,2020/11/3,16,继发脑干出血的临床表现：出现昏迷早且重,，,39,例中,38,例,(97%),在发病,24,小时内昏迷；血压相对较高，,39,例中,31,例,(79.5%),的最高收缩压达,200mmHg,以上，而无脑干出血组仅,46.1%(6/13),，,p,0.05；,眼位改变多，占,53.85%,，,表现为分离斜视、歪扭斜视、眼球浮动、中央固定等，无脑干出血组仅有,10%,；,存活期短，本组,39,例中,29,例,(74.4%),在,48,小时内死亡，无脑干出血组仅,30.8%(4/13),，,说明脑干出血是促进脑出血死亡的原因之一。,2020/11/3,17,(1),破入脑室的部位：,由于脑出血的部位、出血量,及速度不同，血液破入脑室的部,位亦不同 。,2. 脑出血继发脑室出血,2020/11/3,18,壳核出血：,多破入侧脑室前角或体部。,其中侧脑室前角外上方(尾核丘脑沟处)占,72.9%，,侧脑室前角外方、尾核头上方占,25%，,直接穿破内囊膝部入侧脑室占,2.1%。,2020/11/3,19,丘脑出血：,多破入第三脑室。,2020/11/3,20,脑桥及小脑出血：,多破入第四脑室。,2020/11/3,21,(2),血液破入脑室的机理：,早期直接破入脑室：,出血量多、发,生急、或出血靠近脑室者；,通过边缘软化处破入脑室：,多见,于尾核与丘脑及胼胝体与尾核头之间,的白质因缺血软化，使血肿易于穿,过软化处破入脑室。,2020/11/3,22,(3),血液破入脑室的后果：,取决于破入脑室的血量，如破入脑室的血量较少，症状可无明显加重，甚至还可减轻症状；如大量破入脑室，不但可损伤丘脑下部、而且可阻塞导水管等部位，致病情加重，甚至死亡。,2020/11/3,23,(1),丘脑下部的解剖特点：,丘脑下部包括丘脑下沟以下的第三脑室壁及室底上的一些结构，其中含有,15,对以上的神经核团，数以万计的神经分泌细胞，如位于第三脑室壁上的室旁核、室周围核、腹内侧核、背内侧核等。丘脑下部长约,1cm,，,重约,4g,，,约为全脑重量的,3,，,但机制复杂，与植物神经、内脏活动、内分泌、代谢、情绪、睡眠和觉醒均有关。,3. 脑出血继发丘脑下部损伤,2020/11/3,24,该区还有以下特征：,1) 有丰富的毛细血管网，较脑的其他部,分多一倍以上，且该处血脑屏障不够,健全，有较高的通透性，故在缺氧 、,中毒、颅压增高、感染等损伤时易出,现水肿和出血等改变；,2) 漏斗柄是丘脑下部与垂体间的神经纤,维联系，当其受压、肿胀、出血时 ，,该联系即遭到破坏。,2020/11/3,25,(2),丘脑下部损伤的临床症状：,脑出血引起颅内压增高、出现占位效应，致使丘脑下部受压，垂体柄水肿、移位、扭曲等，加以继发脑室出血损伤第三脑室壁均累及丘脑下部，出现症状，常表现为出血性胃糜烂或溃疡，呕吐咖啡样胃内容物，急性肺水肿，白细胞增高，血糖升高，中枢性高热，大汗淋漓等 。,2020/11/3,26,4. 脑出血后脑水肿,根据,CT,和,MRI,等影像学资料所示,，,脑出血后,1h,即可,出现脑水肿,，24h,加重,，36d,达高峰,，,可持续,34w,脑出血后血肿周围水肿形成大致可分为,3,个阶段：,超早期,（,出血数小时,）,主要是血块收缩,，,血清成份析出所致,。,见于发病,14h,的脑出血患者,，,2/3,在头颅,CT,上即可见到血肿周围低密度,，,此时,BBB,尚未破坏,（,一般在,3h,后,）,，,故不能认为是血管源性脑水肿,（,1,）,脑水肿出现时间：,（,2,）,脑出血后脑水肿产生的机制：,2020/11/3,27,早期：,主要由凝血酶化学刺激引起。,Lee（1996）,将等量血清、血浆、浓缩血细胞及全血分别注入大鼠基底节，,24h,后只有全血组出现水肿，如在全血中加入凝血酶特异抑制物水蛭素，则可阻止脑水肿形成。脑出血后血凝块释放凝血酶的时间约,2,周左右。,2020/11/3,28,迟发性脑水肿：,主要由红细胞溶解产生血红蛋白及其代谢产物氧化血红素和铁离子等的毒性作用，引起血脑屏障通透性增加所致。一般在发病,3,天后。,Xi,等,（1998）,分别将浓缩红细胞、溶解红细胞、血红蛋白、凝血酶注入大鼠基底节，结果溶解红细胞或血红蛋白组,24h,后均产生明显脑水肿；凝血酶组,24,48h,脑水肿达高峰；浓缩红细胞组,3d,后脑水肿才明显。,2020/11/3,29,5. 脑出血灶周组织细胞凋亡,（1）,大鼠实验性脑出血动物模型制作：自尾动脉取自体血,50l，5min,内缓慢注入大鼠尾壳核区，留针,10min,后,，,迅速拔针。,2020/11/3,30,（2）,血肿周围细胞凋亡,6h,12h,1d,2d,3d,5d,7d,TUNEL阳性,细胞数(n),11.43.36,19.83.70,22.44.28,26.23.11,28.85.59,31.84.15,25.04.85,流式细胞仪测凋亡,细胞百分率(%),9.612.25,13.383.62,17.295.23,20.35.66,31.433.03,45.24.88,28.214.0,表1 血肿周围细胞凋亡情况,2020/11/3,31,DNA,电泳结果,：2d,7d,组,，,可见断裂,DNA,片段形成不典型梯形条带。,以上结果说明出血灶周围存在细胞凋亡，本实验在,6h,即出现,（,可能更早，因未做,），,5d,达高峰。,2020/11/3,32,脑出血可以并发天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣带回疝及小脑上疝。后三者一般不出现明显的临床症状，多在剖检时发现；前三者临床症状明显，多为症状加重或致死的原因。,天幕疝时出现同侧瞳孔散大。,中心疝时双侧瞳孔均小，呼吸不规则。其病理标志为：,(1),黑质、红核向下移位，,(2),第三脑室向下移位，,(3),丘脑下部及上部脑干向下移位。出现中心疝时，则很可能发生枕大孔疝，呼吸心跳解离，致死亡。,5. 脑出血继发脑疝,2020/11/3,33,三,、,脑出血急性期的治疗方法,2020/11/3,34,1）尽快清除血肿：,减少对周围组织的压迫、避免继发脑,干损伤、脑室出血、丘脑下部损伤及,脑疝形成，从而减少死亡率。,2）保护出血周围脑组织损伤：,减轻脑水肿及缺血性损伤。,治疗目的,2020/11/3,35,（一）内科治疗,包括脱水降颅压、调控血压、保护损伤的脑组织、防治并发症等。,由于重型及极重型内科治疗存活率很低，故内科治疗主要用于轻型脑出血，即出血量少、意识清楚或轻度意识障碍的患者，及各种手术及微创治疗的基础治疗。,2020/11/3,36,脱水降颅压药物应用：,甘露醇,是当前最常用的脱水剂，其渗透压约为血浆的,4,倍，其作用机制是提高血浆渗透压，使脑组织的水分迅速进入血液中，经肾脏排出，一般用药后,10min,开始利尿，,23h,作用达高峰，待续,46h。8g,甘露醇,（40ml）,可带出体内,100ml,水分，脱水作用明显，特别适用于急性期脱水。,1. 脱水降颅压,2020/11/3,37,但甘露醇使用后，可短暂性增加血容量，使血压升高,，,（,故血压较高的患者在用甘露醇前,，,可先用速尿以减少血容量,）；,易引起水,、,电解质紊乱；并可导致肾脏损害；近来还发现随着甘露醇使用次数增加，脱水作用减弱，甚至可加重水肿，其机制可能是甘露醇在脑水肿区聚集，特别是,BBB,破坏后甘露醇较大量进入细胞间隙，使渗透梯度减小，脱水效果减弱，如渗透压高于血浆渗透压，则加重水肿,（动物实验及临床观察均有证实）,。,2020/11/3,38,故除脑疝和危重患者需迅速输入大量甘露醇以挽救生命外，一般患者应用甘露醇的用量不宜过大（一次可用,125ml,），时间不宜过长（一般可用,57d,）。以后改用甘油果糖或在病情稳定后与甘油果糖或速尿交替应用。,2020/11/3,39,甘油果糖也是一种高渗脱水剂，其渗透压约相当于血浆的,7,倍，虽然起作用时间较慢,（约半个小时）,，,但持续时间较长,（6 12h）,反跳不明显,，,对水,、,电解质及肾脏影响小,。,此外,，,甘油果糖还可改善脑能量代谢,，,每,500ml,甘油果糖可提供,320,大卡的热量，相当于,10%,脂肪乳,200ml,产生的热量,。,2020/11/3,40,2. 亚低温治疗,高温可使脑缺血性损害加重，低温可减轻脑组织细胞的酸中毒、减轻脂膜成分的降解和血脑屏障的破坏、抑制,EAA,的合成与释放。故可用降低体温来治疗疾病。,低温治疗疾病可分： 轻度低温,(33, 35,),、中度低温,(28,32,),、深度低温,(17,27,),、超深度低温,(2,16,),。,其中,28,35,的轻中度低温称为,亚低温,，常用的亚低温治疗是,32,35,。,2020/11/3,41,20世纪50年代曾采用全身亚低温治疗脑出血，但因全身合并症较多（如心律失常、呼吸抑制、血压下降等）而停用，以后有用冰袋、冰帽、冰毯等降温，效果尚未肯定。,哈医大与哈工大共同研制的局部亚低温脑保护仪，经动物实验及临床的观察，效果良好，简介如下：,2020/11/3,42,哈医大一院用伊朗种家猫,18,只分两组实验，各,9,只。,A组：,于左侧脑内注血、右侧为对照组，72h后取脑检测：注血侧脑含水量较对侧高,(,p,0.01),，凋亡细胞,(16.71%1.25%),较对侧,(4.58%0.92%),多,(,p,0.001),。,B组：,双侧注血后右侧头部放置低温仪，监测脑温在,3234，,对侧脑温及体温在,3638，72 h,后取脑检测。治疗侧含水量较对侧低,(,p,0.001),，,治疗侧凋亡细胞数,(13.33%,1.04%),较对侧,(22.44%,1.65%),少,(,p,0.01),。,1) 动物实验：,2020/11/3,43,吉林大学一院对41 例发病在6h 以内，出血量在540ml，肢体肌力在4级以下，年龄3080岁的高血压脑出血患者进行亚低温治疗。,2）临床观察：,局部亚低温治疗组（20例）,：常规+亚低温,温度设置于10,( 颅内病变处为32, 34,),对照组（21例）,：内科常规治疗。,2020/11/3,44,结 果：,脑水肿,7d，14d,复查,CT,，亚低温组较对照组轻,(,p,0.05),神经功能评分,7、14、30、60、90d,行,NIH,评分，,14d,后,亚低温组均低于对照组,(,p,0.050.001),Barthel,指数,30d、60d、90d,亚低温组高于对照组,(,p,0.05),SOD,3d、7d,亚低温组血中活力增高,MDA,亚低温组较对照组含量降低,(,p,30ml、,丘脑出血,10 ml、,小脑出血,10ml）、,脑室出血致铸型或梗阻性脑积水、硬膜下血肿，不受年龄、血压的限制。,目前已有医院对急性硬膜外血肿、脑脓肿、脑肿瘤、大面积脑梗死等治疗，取得可喜的经验，值得探索及扩大适用范围。,（二）微创治疗,2020/11/3,55,虽然不可能广泛开展，但在急症时挽救生命仍是十分重要的方法，甚至微创术后有些紧急情况仍需外科手术治疗。,（三）外科手术治疗,2020/11/3,56,总之，急性脑出血的治疗已有突破性进展，特别是微创术开展后死亡率已大大降低，为了进一步提高疗效，不仅需要继续降低死亡率，而且要提高生存质量,（,包括康复,）,。,提高和规范脑出血的治疗的工作，仍需广大神经内外科医生共同努力，有组织、有领导的来完成。,2020/11/3,57,谢谢,2020/11/3,58,