芳酸类非甾体抗炎药物

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,芳酸类非甾体抗炎药物,主要内容：,1,典型药物分类与理化性质,2,鉴别试验,3,特殊,杂质检查,4,含量测定,5,体内药物分析,醇羟基,酚羟基,醇,酚,羧酸,芳酸,酯,游离羧基,游离羧基,按结构分类,水杨酸类,邻氨基,苯甲酸类,芳酸类非甾体药物：分子结构中含,有,取代苯基,的一类羧酸化合物。,邻氨基苯乙酸类,芳基丙,酸类,吲哚乙酸类,苯并噻嗪甲酸类,其他非甾体抗炎药,1,典型药物分类与理化性质,一、水杨酸类,典型药物,水杨酸,(,salicylic acid,),游离羧基,酚羟基，发生三氯化铁反应,苯环,游离羧基,阿司匹林,(aspirin),酯键,苯环,直接中和法,两步滴定法,水解后生成,水杨酸,杂质,水解后才发生三氯化铁反应,双水杨酯,甲芬那酸,二、,邻氨基,苯甲酸类,有强烈绿色荧光,三、邻氨基苯乙酸类,双氯芬酸钠,有刺鼻感,布洛芬,ibuprofen,四,、,芳基丙,酸类,五、吲哚乙酸类,吲哚美辛,六、苯并噻嗪甲酸类,吡罗昔康,其他非甾体抗炎药,对乙酰氨基酚,结构分析,包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐,共同点： 苯环、羧基,不同点：不同的取代基（如酚羟基,、芳伯氨基、卤原子、杂环等）,主要,理化性质,1.性状：固体，有一定的熔点,。,2.溶解性：几乎不溶于水，易溶于有机溶剂,。,碱金属盐易溶于水,，难溶于有机溶剂。,3.,酸性：,芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；,X、NO,2,、OH等吸电子取代基存在使酸性增强,。,水杨酸阿司匹林苯甲酸,；,CH,3,、NH,2,等斥电子取代基存在使酸性减弱,。,邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。,芳环取代的,脂肪酸,类，酸性较弱。如双氯芬酸、布洛芬等。,具有,酯键和酰胺键,的药物均可发生水解。,可用剩余碱量法测定含量，如美洛昔康。,5.,紫外、红外,特征吸收光谱,分子中具有苯环和,特征官能团，,具有紫外和,红外特征吸收,。,6.,基团或元素特性,酚羟基、,芳伯氨基,、卤素、硫元素等。,2,鉴别试验,一、与,三氯化,铁的反应,反应,紫堇色,a.,反应极为灵敏。,b.,反应适宜的,pH,值为,46,，在强酸性下配合,物分解。,阿司匹林,+,+,+Fecl,3,紫堇色,配位化合物,水解后鉴别,对乙酰氨基酚 蓝紫色,2,.,酚羟基反应,二、缩合反应,硫酸,二硝基苯肼,酮洛芬,腙,橙色,三,、重氮化偶合反应,芳香第一氨,的反应,NaNO,2,NaOH,-萘酚,Ar-N,2,+,Cl,-,Ar-N=N-Ar,HCl,Ar-NH,2,重氮盐,偶合,红色,对乙酰氨基酚,贝诺酯,贝诺酯,水解,重氮化,偶合,四,、氧化反应,甲芬那酸,黄色,(,绿色荧光,)(JP13),K,2,Cr,2,O,7,深蓝色棕绿色,H,2,SO,4,五、水解反应,1.,阿司匹林,酯结构水解,2.,双水杨酯,双水杨酯,NaOH,煮沸,水杨酸钠,稀,HCl,水杨酸,（白色）,沉淀在醋酸铵试液中可溶解,六、特征元素的分析,双氯芬酸钠+碳酸钠 炽灼灰化 加水煮沸,过滤 滤液显氯化物鉴别反应,美洛昔康于试管中炽灼，产生的气体能使湿,润的醋酸铅试纸显黑色。,1.,紫外分光光度法,最大吸收波长（和/或最小吸收波长）,吸光度,法,吸光度比值,法,七,、,光谱法,对照图谱对照,药品红外光谱集,水杨酸的红外吸收光谱图,2.,红外分光光度法,八、薄层色谱法,比较供试品溶液与对照品溶液的比移值,九、HPLC,比较供试品溶液与对照品溶液的保留时间,3,特殊杂质检查,阿司匹林中,游离水杨酸及有关物质的,检查,1,.,阿司匹林中游离,水杨酸,的检查,来源：生产过程中乙酰化不完全,，,或贮藏过程中,水解产生 。,乙酰化,7075,ChP2005,方法：,铁盐,比色法,（稀硫酸铁铵,）,原理：阿司匹林结构中无酚羟基,，,不与高铁盐反应;,水杨酸有酚羟基,，,则可与高铁反应呈,紫堇色,。,缺点：供试品溶液制备过程中阿司匹林可水解生成,新的游离水杨酸。,ChP2010采用HPLC检查。,原料药和制剂均需检查游离水杨酸，限量各不相同。,指除游离水杨酸外的合成原料苯酚及其他合成副产物。,色谱条件：与检查“游离水杨酸”的流动相不同。,要求：除水杨酸峰外，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%） 。,杂质对照品法,方法：,供试品供试品溶液,杂质对照品对照品溶液,供试品,对照品,判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点。,优点：同一物质，同一,R,f,值比较，准确度高、直观性强。,缺点：需要杂质对照品。,2.,主成分自身对照法,（高低浓度对比法）,方法：,（,）,判断：,供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）,4,含量测定,本类药物原料药的含量测定：酸碱滴定法,制剂的含量测定：紫外-可见分光光度法和HPLC法,一、酸碱滴定法,1.,直接滴定法阿司匹林,原理: 阿,司,匹林分子中有,游离羧基,，具弱酸性，可用标准碱溶液直接滴定。,方法,:,取本品约,0.4g,精密称定,加,中性乙醇,(,对,酚酞指示液显中性,) 20mL,溶解后,加,酚,酞,指示液,3,滴,用,氢氧化钠,滴定,(0.1mol/L),滴定。每,1ml,的氢氧化钠滴定,(0.1mol/L),相当于的,C,9,H,8,O,4,。,生成的钠盐是强碱弱酸盐，偏碱性。,（,2,）指示剂为何选用,酚酞,？,讨论,:,（,1,）溶剂为何使用,中性乙醇,？,使用乙醇：,a.,使供试品易于溶解,;b.,防止酯水解,使用中性乙醇：乙醇对酚酞显酸性，扣除乙醇的,酸性对测定的影响。,（3）操作,事项,滴定过程中不断振摇,，,防止局部水解 。,（,4,）特点,操作简便，但缺乏专属性，酸性物质有干扰。,不适合,用于水杨酸含量较高的样品测定。,（,5,）滴定度的计算,2.,剩余量滴定法,美洛昔康有,烯醇式,结构，显酸性，可用氢氧化钠滴定液滴定，但在一般溶剂中溶解性差。用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，用盐酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠。,美洛昔康,【含量测定】取本品约0.4g，精密称定，精密加氢氧化钠滴定液（0. lmol/L)25ml,，,微温溶解，放冷，加中性乙醇（对溴麝香草酚蓝指示液显中性）100ml ，加溴麝香草,酚,蓝指示液10滴，用盐酸滴定液（0,.,lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml氢氧化钠滴定液（0,.,lmol/L)相当于35,.,14mg的 C,14,H,13,N,3,O,4,S,2,。,3.,水解后剩余滴定法阿司匹林,原理,:,阿司匹林酯结构在碱性条件下易于水解,加入,定量过量,的氢氧化钠滴定液,加热,水解,剩余的碱用硫酸滴定液回滴定。,方法：取本品约，精密称定，置烧杯中，加氢氧化钠滴定液，混合，缓缓煮沸,10min,加,酚酞,指示液，用硫酸滴定液,(0.25mol/L),滴定，并将滴定结果用,空白试验,校正。每,lml,的氢氧化钠滴定液,(0.5mol/L),相当于,mg,的,C,9,H,8,O,4,。,讨论：,（,1,）为何做,空白试验,？如何操作？,氢氧化钠在加热时易吸收,CO,2,，生成碳酸盐。,使测定结果偏高,。,不加入样品，其余操作步骤和加样一致。,（,2,）滴定度如何计算？,阿司匹林,：,氢氧化钠,=,1:2,T=0.5180.161/2=45.04(mg/ml),F：硫酸滴定液的校正因子,4,.,两步滴定法,ChP2005,阿司匹林片,和肠溶片,原理:,阿司匹林片中加入少量稳定剂（酒石酸或枸橼酸）, 制剂过程中分解产物（水杨酸、醋酸）均消耗氢氧化钠。因此,，,不能采用直接滴定法,，,采用先,“中和”,再,“水解滴定”,的两步滴定法。,第一步 中和,酒石酸,枸橼酸,水杨酸,醋酸,+,NaOH,酒石酸钠,枸橼酸钠,水杨酸钠,醋酸钠,不用于含量计算,第二步 水解后剩余滴定,反应摩尔比为,11,+NaOH,定量过量,方法,中和,:,g),，,置锥形瓶中，加入,中性乙醇,20ml,，,振摇使溶解,，,加酚酞指示液3滴,，,滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液,显粉红色,。,此时,中和,了存在的,游离酸,，,阿司匹林,也同时,成为钠盐,。,水解和测定,:,在中和后的供试品溶液中,，,精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml,，,置水浴上加热15min并时时振摇，,迅速放冷置室温,，,用硫酸滴定液 (0.05mol/L)滴定,，,结果用空白试验校正。每 1ml氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L) 相当于,mg,的C,9,H,8,O,4,。,讨论,:,（,1,）,优点 消除了酸性杂质的干扰,（,2,）,反应的摩尔比,阿司匹林:氢氧化钠,1:1,（,3,）,含量计算,F：硫酸滴定液的校正因子,5.,非水溶液滴定法,吡罗昔康具有吡啶环，显碱性。,【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0,.,lmol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空,白,试验校正。每l,ml,高,氯酸滴定液（0,.,mg的C,1,5,H,13,N,3,O,4,S。,二,、紫外,-可见,分光光度法,1.,直接紫外,-,可见,分光光度法,原理,:,药物在,某一波长,处有最大吸收，采用,对照品法,或,吸收系数法,进行含量测定。,A,C L,USP（29）测定阿司匹林胶囊的含量。可,将,阿司匹林,与,水杨酸,和其他中性碱性杂质分离,。,2.,柱分配色谱紫外分光光度法,1.,色谱柱的制备：,硅藻土,3g,和,新制碳酸氢钠液（1,12,）2ml的混合填充剂,2.,对照溶液：用冰醋酸氯仿溶液（1,100,）,供试液：样品的氯仿溶液盐酸-甲醇（150,）,3.样品上样、,氯仿洗,涤,乙酰水杨酸和水杨酸成钠盐保留于柱上，不,被氯仿洗脱。氯仿可除去中性或碱性杂质。,乙酰水杨酸游离，被氯仿洗脱。,水杨酸酸性,较强，醋酸不能使其游离而保留在色谱柱上。,5.,收集洗脱液，280nm波长处测定吸收度，按,对照法计算含量。,4.,冰醋酸-氯仿液（1,10,0）洗脱,三,、HPLC法,大多采用离子抑制-反相高效液相色谱法测定,学习,要点,：,本类药物的结构和性质,；,主要芳酸类药物的鉴别、检查和含量测定（滴定法）的原理与特点,。,谢谢！,