血液病侵袭性真菌感染诊断及治疗原则

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,血液病侵袭性真菌感染诊断及治疗原则,中华内科杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， ,参照欧洲癌症研究和治疗组织,-,感染性疾病协作组（,EORTC-IDG,）和美国真菌病研究组（,MSG,）标准、美国感染性疾病学会（,IDSA,）指南 及欧洲白血病抗感染委员会（,ECIL,）等指南，对我国,2013,年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。,结合我国在恶性血液病,IFD,流行病学的最新研究进展诊断体系分层：,确诊,临床诊断,拟诊,未确定,治疗方面按,预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗,的策略进行分层和修订。,中国侵袭性真菌感染工作组,侵袭性真菌病定义,侵袭性真菌病（,invasive fungal disease IFD,）,系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。,IFD,学习内容,一、流行病学,二、诊断标准,三、,IFD,的治疗,四、,IFD,的疗效评估,一、,IFD,流行病学,（一）、流行病学特征,：,接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断,IFD,的总发生率为,2.1 %,，,其中,MDS,AML,的,IFD,发生率最高，尤其在诱导化疗期间。,在接受,HSCT,的患者中，确诊和临床诊断,IFD,的发生率为,，,拟诊,IFD,发生率为,。,念珠菌和曲霉菌,是血液病患者,IFD,最常见致病菌。,血液病化疗患者,IFD,的病原菌以,念珠菌,为主。,有研究报道，确诊和临床诊断,IFD,且明确病原学的,51,例,HSCT,治疗者中，曲霉菌占,36,例（），念珠菌占,14,例（），毛霉菌仍相对少见。,IFD,是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一,血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为，确诊和临床诊断,IFD,患者接受化疗的病死率为,；,一、,IFD,流行病学,（二）、,IFD,危险因素和评估：,1,、导致,IFD,的常见因素,（）,疾病因素,：基础疾病,MDS/AML,、疾病初发、复发或未缓解,（）,治疗相关因素,：接受,aLLo-HSCT,、接受治疗出现,ANC,缺乏，,ANC,绝对计数（,ANC,） ,0.5 10,9,/L,、重度粒缺,ANC,0.110,9,/L,）和长时间粒缺（粒缺时间持续,10d,）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（,GVHD,）等,（）,患者合并症,：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等,（）,环境因素,：全环境保护条件下接受化疗和或,HSCT,、,接受治疗的医院存在建筑工地,等。,一、,IFD,流行病学,2,、血液恶性病化疗,IFD,相关独立危险因素,：,男性,既往真菌感染病史,未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、,中心静脉置管,化疗后发生粒缺,粒缺持续超过 ,化疗后出现低蛋白血症,口腔白色念珠菌感染,二、诊断标准, 诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定 个级别,（一）确诊,IFD,二、诊断标准,（二）临床诊断,IFD,：,至少具有 项宿主因素, 项临床标准, 项微生物学标准,详见下表,注： 试验为（，）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,注： 试验为（，）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,注： 试验为（，）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,二、诊断标准,（三）拟诊,IFD,：,至少具有 项宿主因素, 项临床标准,缺乏微生物学标准,（四）未确定,IFD,：,至少具有 项宿主因素,临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及,拟诊,IFD,标准。,三、,IFD,的治疗,分为,：预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗、目标治疗。,（一）预防治疗,1,、,初级预防,：指具有,IFD,高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防,IFD,发生。,依据,IFD,独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为,高危（,IFD,发生率,15,）、中危（,5,）和低危（,1,2,）三组,，中高危患者从抗真菌预防治疗获益，而预防治疗未显著降低低危患者的,IFD,发生率。,具有,IFD,高危因素的患者应行抗真菌预防治疗,(,如下,),:,allo-HSCT,治疗患者,急性白血病（包括,MDS,）初次诱导或挽救化疗患者,预计粒缺持续大于,10d,的患者,伴有严重粒缺,接受抗胸腺球蛋白（,ATG,）治疗,HSCT,治疗的重症再生障碍性贫血患者,三、,IFD,的治疗,初级预防推荐抗真菌药物：,（）粒缺化疗患者：泊沙康唑（,200mg,TID,）,氟康唑 （,200-400,）,伊曲康唑（,200mg,BID,静脉序贯口服）,伏立康唑（,4mg/Kg BID,静脉序贯口服）,（）,allo-HSCT,治疗患者：,泊沙康唑（,200mg,，,TID,）,米卡芬净（,50mg,）,氟康唑（,200-400mg, 口服或静脉点滴）,伊曲康唑（,200mg,BID,静脉序贯口服）,伏立康唑（,4mg/Kg BID,静脉序贯口服）,卡泊芬净（,50mg,）,三、,IFD,的治疗,2,、再次预防,指对既往确诊或临床诊断,IFD,的患者，在,IFD,达到完全或部分缓解后再次接受化疗或,HSCT,治疗时，给予既往,IFD,治疗有效的抗真菌药物，以预防,IFD,再次发生。,再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同,.,多采用,伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑,等,.,三、,IFD,的治疗,3,、预防治疗的疗程,预防治疗的疗程主要取决于患者,IFD,高危因素的改善,如,AA,或接受化疗患者应覆盖粒缺期（至,ANC,0.5 10,9,/L,）,HSCT,治疗患者一般至少覆盖移植后个月，合并急性或慢性,GVHD,接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至,GVHD,临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。,三、,IFD,的治疗,（二）经验治疗和诊断驱动治疗,1,、经验治疗,：,以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗,4-7d,无效作为启动治疗的,主要标准,。,推荐用于,IFD,高危患者,；,对于低危患者，则推荐在具有临床影像学异常或血清,GM/G,试验阳性等,IFD,诊断依据时进行治疗，即诊断驱动治疗。,血液病患者,IFD,病原体曲霉菌多见，且念珠菌感染中非白念珠菌比例渐增多，因此,经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖,曲霉菌,的广谱抗真菌药物,。,三、,IFD,的治疗,（二）经验治疗和诊断驱动治疗,1,、经验治疗：,目前可选择药物,:,伊曲康唑（,200mg Q12h,，,ivgtt 2d,，以后,200mg QD ivgtt,）,卡泊芬净（首日,70mg ivgtt,以后,50mg QD ivgtt,）,脂质体两性霉素（,3mg/Kg/d ivgtt,）,两性霉素（,0.5,.5mg/Kg/d ivgtt,）、,米卡芬净（,100-150mg,ivgtt,）,伏立康唑（第天,6mg/Kg Q12h ivgtt,以后,4mg/Kg,，,Q12h ivgtt,，或,200mg,BID,口服）。,对于接受覆盖,曲霉菌,广谱抗真菌药物预防治疗的患者,IFD,经验治疗药物选择仍不明确,，一般推荐换用其,他类型抗真菌药物,，如,棘白菌素类（卡泊芬净）,或,脂质体两性霉素,。,三、,IFD,的治疗,2,、诊断驱动治疗,指患者在,无临床感染症状,或出现广谱抗菌药物治疗,无效,的,持续性粒缺发热合并,IFD,临床影像学标志,（肺部影像学检查提示,IFD,相关影像学改变）和,微生物学标志（如,GM/G,试验阳性）,，且尚未达到确诊或临床诊断,IFD,时给予的抗真菌治疗。,优势,在于避免单纯依据发热进行的经验性抗真菌治疗的过度应用，并且根据,IFD,相关敏感标志，尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。,三、,IFD,的治疗,2,、诊断驱动治疗,与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适用于,IFD,低危患者（如粒缺持续时间,7d,），显著降低临床抗真菌治疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊,IFD,发生率，对总体生存率无显著影响。,诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗,，选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素及其脂质体。,三、,IFD,的治疗,3,、经验治疗和诊断驱动治疗的疗程,经验治疗和诊断驱动治疗疗程,根据 证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定,。,而诊断驱动治疗的疗程依据应包括, 相关微生物学,和或影像学指标恢复正常。,肺部真菌感染,三、,IFD,的治疗,（三）目标治疗,指患者达到临床诊断或确诊,IFD,标准时而进行的抗真菌治疗。,由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。,口腔念珠菌感染,念珠菌感染的目标治疗,1,、,念珠菌血症,：,非粒缺患者,:,氟康唑,（第天,800mg ivgtt,，以后,400mg,QD ivgtt,）,卡泊芬净,（第天,70mg ivgtt,，以后,50mg QD,ivgtt,）,米卡芬净,（,100-150mg,ivgtt,）均为推荐治疗药物,两性霉素和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物。,病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者，,首选棘白菌素类药物。,粒缺伴念珠菌病的患者，,棘白菌素类和脂质体两性霉素可作为首选用药。,若未曾用唑类抗真菌预防治疗，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治疗药物。,念珠菌感染的目标治疗,1,、,念珠菌血症,：,光滑念珠菌,推荐首选棘白菌素类药物,，其次为脂质体两性霉素。,近平滑念珠菌,推荐首选氟康唑和脂质体两性霉素,。,克柔念珠菌,可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素、伏立康唑。,念珠菌血症患者应考虑拔除中心静脉置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素治疗。,念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复且确认,血培养转阴性后,2,周以上,。,三、,IFD,的治疗,2,、播散性念珠菌病：,对临床情况稳定、非粒缺患者，使用氟康唑,400mg, 静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。,伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素 及其脂质体、伏立康唑等。,播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月时间。,慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗或,HSCT,治疗。,三、,IFD,的治疗,3,、中枢神经系统念珠菌病：,中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素 和伏立康唑治疗。,如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒缺恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。,中枢神经系统念珠菌病治疗应,持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少,周。,三、,IFD,的治疗,侵袭性曲霉菌病（,IA,）的目标治疗,1,、,IA,治疗药物选择：,临床诊断和确诊,IA,患者一线治疗推荐：,伏立康唑（第,1,天,6mg/Kg Q12h ivgtt,以后,4mg/Kg Q12h ivgtt,）,脂质体两性霉素（,3-5mg/Kg/d,）也有较好的治疗反应。,IA,目标治疗的其他备选药物还包括：,卡泊芬净（第天,70mg,d ivgtt,，以后,50mg,ivgtt,）,米卡芬净（,100-150mg,ivgtt,）,伊曲康唑（,200mg/,次,Q12h ivgtt 2d,以后,200mg/d ivgtt,）,目标治疗疗程推荐为,6-12,周,，根据,IA,临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善情况决定。,三、,IFD,的治疗,IA,联合治疗：,常规推荐抗真菌药物单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，,可采用两种药物进行联合治疗,。,临床试验提示对于高危,IA,患者（如长时间粒缺的血液恶性疾病化疗或接受,HSCT,的患者），作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效,如：,棘白菌素类药物,+,伏立康唑或脂质体两性霉素,，对临床诊断,IA,的患者有可能提高生存率。,三、,IFD,的治疗,目标治疗抗真菌药物调整,初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时，考虑抗真菌药物调整。,确定病原体对一线抗真菌药物天然耐药（如土曲霉对两性霉素耐药），根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。,出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患者脏器功能不全或药物毒性无法耐受，可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。,三、,IFD,的治疗,判断抗真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。,患者临床情况稳定，一线抗真菌治疗应足剂量治疗,14d,后评估。,治疗后周或中性粒细胞恢复，肺部影像学病灶体积变化不作为抗真菌疗效评价的主要标准。,临床症状加重或进展时，应选择与一线抗真菌药作用机制不同的其他抗真菌药替代或联合用药，如棘白菌素类,+,三唑类或多烯类药物。,三、,IFD,的治疗,（四）,IFD,辅助治疗,宿主中性粒细胞数量、功能异常、免疫抑制状态是,IFD,危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与,IFD,治疗预后相关。,临床适当,减停免疫抑制剂、应用粒细胞集落刺激因子和,/,或中性粒细胞输注有助于,IFD,治疗,。,下列情况可考虑手术干预：,（）急性咯血；,（）为获得组织学诊断；,（）预防已累及血管的真菌病灶出血；,（）去除残留病灶以防再次化疗或,HSCT,后疾病复发。,四、,IFD,的疗效评估,IFD,的疗效评估包括,临床症状,和,体征,、,影像学,和,微生物学,的定期评估。,影像学评估,，如,CT,检查时间依据,IFD,临床进展及恢复速度而定。,评估疗效：治疗后,7-10,部分治疗有效或伴,ANC,恢复患者,CT,病灶可呈一过性增大最高达,4,倍），故临床症状和体征明显好转的患者推荐治疗,14,后复查。,微生物学检查,，如,IFD,血清学标志（,GM/G,试验结果）与抗真菌疗效相关，其水平持续增高提示预后不良，持续下降则提示治疗有效，但不推荐作为疗效评估尤其是抗真菌治疗停药的唯一指标，需与影像学、临床症状和体征评估相结合。,抗真菌治疗疗效判断标准详见下表。,注： 试验为（,1,3,）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,注： 试验为（,1,3,）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,注： 试验为（,1,3,）,-,-,葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验,谢谢！,