中药化学10生物碱

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 十 章生 物 碱教学内容： 10.1 概述 10.2 构造与分类 10.3 理化性质与检识 10.4 提取别离 10.5 构造研究 10.6 实例:麻黄、黄连、洋金花、延胡索、乌头、苦参、防己、马钱子、紫杉,10.1 概述,一定义,生物碱是指除了生物界必需的含氮有机化合物氨基酸、氨基糖、肽、蛋白质、核酸、核苷酸、含氮维生素以外的所有含氮有机化合物。,大多构造复杂、具有碱性且生物活性显著。,二分布 1、多分布于双子叶植物中，少数单子 叶植物和裸子植物也有分布。双子叶防己科、婴粟科、夹竹桃科、毛茛科、 豆科、马钱科、茄科、小檗科等。单子叶兰科、百合科、石蒜科、禾本科等。裸子麻黄科、红豆杉科、三尖杉科等。 2、多集中分布于植物的某一器官。金鸡纳树皮；麻黄髓；3、多种生物碱共存且构造类似。,三存在形式,盐的形式在植物体中，多数生物碱,往往和有机酸结合成盐。,游离形式少数碱性极弱的生物碱以,游离态存在，如酰胺类。,苷的形式生物碱苷。,四生物活性,镇痛吗啡、延胡索乙素,解痉阿托品,抗菌消炎小檗碱、蝙蝠葛碱,抗癌喜树碱、秋水仙碱、长春新碱,止咳平喘麻黄碱,10.2 构造与分类,按氮原子所在根本母核的构造来分类,一杂环类生物碱,1、吡咯类生物碱,2、哌啶类生物碱,简单哌啶类和双稠哌啶类,3、吲哚里西啶,吡咯和哌啶共用一个氮原子。,4、莨菪烷类生物碱茄科生物碱,是由四氢吡咯和六氢吡啶并合而成的杂环。莨菪碱是由莨菪醇和莨菪酸缩合而生成的酯。,5、,喹啉类,6、异喹啉类,1简单异喹啉,2苄基异喹啉、双苄基异喹啉,3原小檗碱型,4阿朴芬型,5原阿朴芬型,6吗啡烷型,7普托品型,7、,吲哚类,二萜类生物碱,根本骨架为萜类，氮原子在环状构造内或侧链上。,单萜生物碱肉苁蓉碱、龙胆碱,倍半萜生物碱石斛碱,二萜生物碱乌头碱类、紫杉醇,三萜生物碱小叶黄杨碱A,三 甾体生物碱,主要分布于百合科藜芦属、贝母属和茄科的茄属植物中。,四有机胺类生物碱,N原子不在杂环内，在环外。,伪麻黄碱,五肽类生物碱环肽类生物碱,构造特点是含有二个以上酰胺基，且大多属于大环构造，不同于一般的肽类，组成它们的氨基酸大多是不常见的氨基酸。有十三环、十四环、十五环肽生物碱。,10.3 生物碱的理化性质与检识,一、物理性质,一性状,多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；少数为液体烟碱、毒芹碱、槟榔碱等。,多数无色或白色，少数有颜色小檗碱、蛇根碱为黄色。,多数味苦。,少数小分子生物碱和液态生物碱有挥发性麻黄碱、烟碱。,二旋光性,大多数生物碱有旋光性，多呈左旋。,三溶解性,1、游离生物碱,亲脂性生物碱叔胺碱、仲胺碱易溶于亲脂性有机溶剂、酸水，难溶于水。,亲水性生物碱季胺碱、含氮氧化物可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。,特殊官能团生物碱含酚羟基、羧基既溶于酸水也溶于碱水，PH89时溶解度最差，易沉淀。,2、,生物碱盐,一般易溶于水,，,可溶于醇,，难溶于亲脂性有机溶剂。,水溶性大小规律,：,无机酸盐有机酸盐,含氧酸盐卤代酸盐,小分子有机酸盐大分子有机酸盐,二、化学性质,(一) 碱性,生物碱分子中氮原子具有孤电子对，可以给出电子，也可以承受质子，因此具有碱性。,1、碱性强弱的表示方法,取决于它吸引质子或给出电子的能力。主要和氮原子的杂化方式、电子云密度及立体效应有关。,用其共轭酸的pKa值表示。 pKa值越大，碱性越强。,2、碱性强弱的一般规律,季铵碱强碱 pKa11,脂胺、脂氮杂环中强碱 pKa811,芳胺、芳氮杂环弱碱 pKa37,酰胺类极弱碱 pKa SP2 SP,2电效应,1诱导效应 氮原子周围引入供电子基，使之电子云密度增加，碱性增强。引入吸电子基，那么电子云密度减小，碱性减弱。,常见吸电子基：苯基、羰基、羟基、双键、,醚键、酯键。,常见供电子基：烷基,2共轭效应,当有供电子基或吸电子基与氮原子处在同一共轭体系中，引起氮原子的电子云密度增加或降低，使碱性增强或降低的效应。,此效应不受碳链长短的限制。,3立体效应,氮原子的周围取代基的构型、构象等立体因素，如果阻碍氮原子与质子的结合，那么使其碱性降低。,4氢键效应,生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基并可与氮上的氢形成分子内氢键，使质子不易离去，从而碱性增强。,二沉淀反响,1、反响条件：酸水或酸性稀醇中进展。,2、沉淀试剂：碘化物复盐、重金属盐、,大分子有机酸。,常用的有：碘化铋钾橘红色沉淀、碘化汞钾类白色沉淀、碘-碘化钾红棕色沉淀；硅钨酸类白色或淡黄色沉淀、苦味酸黄色沉淀；雷氏铵盐即硫氰酸铬铵，与季铵碱生成红色沉淀。,3、应用：1检识生物碱的存在预试,2鉴定、检识(反响、薄层显色),3追踪提取别离生物碱,4别离纯化季铵碱,5定量组成固定,4、本卷须知：,假阳性,干扰成分：蛋白质、多肽、鞣质,解决方法：酸水提取液碱化后用氯仿萃取，再用酸水反萃氯仿，得到的酸水再进展沉淀反响。,三显色反响 不同生物碱可与特殊试剂生成不同颜色，用于鉴别。Mandelin试剂1%铬酸铵浓硫酸： 莨菪碱、阿托品红色 奎宁淡橙色 吗啡、士的宁蓝紫色 可待因兰色Marquis试剂30%甲醛0.2ml与10ml硫酸的混合液： 吗啡橙色至紫色 可待因洋红色至黄棕色,10.4 生物碱的提取别离,一总碱的提取,1、水或酸水提取法,可直接用水提取盐、季铵碱或用0.5%1%的酸水提取。,常用酸：盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸,方法：渗漉、浸渍,缺点：提取液体积大、杂质多，需净化,净化方法：,1阳离子交换树脂法,用强酸型阳离子交换树脂，多为磺酸型。交联度4%8%。,先用中性水洗脱杂质，再用酸水或盐水洗脱生物碱；也可先将树脂用氨水碱化PH10左右，再用有机溶剂回流提取生物碱。,2有机溶剂萃取法：先碱化，后萃取。,3 加碱沉淀法：一般加石灰乳沉淀。此法用于生产。,2、醇提法,游离生物碱及生物碱盐的提取均可。,方法：渗漉、浸渍、回流、连续回流。,缺点：常含有亲脂性杂质，可利用生物碱溶于 酸水，杂质不溶而加以纯化。,3、亲脂性有机溶剂提取法,操作：先用,碱水湿润药材,，使生物碱游离，再用有机溶剂提取。,方法：浸渍、回流、连续回流。,碱水：,10%氨水、石灰乳或碳酸钠,。,如为弱碱，可直接用有机溶剂提取。,二生物碱的别离,1、粗分不同类型生物碱的别离,总碱,酸水溶解，氯仿萃取,氯仿层 酸水层,1%NaOH萃取 氨水PH910,氯仿萃取,碱水层 氯仿层 氯仿层 碱水层,NH4Cl 盐析 (非酚性弱碱) 1%NaOH萃取 (季胺碱),氯仿萃取 碱水层 氯仿层,氯仿层 NH4Cl盐析 (非酚性叔胺碱),(酚性弱碱) 氯仿萃取,氯仿层,(酚性叔胺碱),2、生物碱单体的别离,1利用碱性差异： PH梯度萃取法,将生物碱混合物溶于酸水中，逐步加碱，每调节一次，用氯仿萃取，那么生物碱依照碱性由弱到强被依次提出。,将生物碱溶于有机溶剂中，用PH由高到低的酸性缓冲液依次萃取，生物碱那么由强到弱被依次萃出。,2利用生物碱或生物碱盐的溶解度不同,氧化苦参碱极性大于苦参碱，难溶于乙醚，将总碱溶于氯仿后加乙醚，氧化苦参碱那么沉淀析出。,草酸麻黄碱的水溶性小于草酸伪麻黄碱，浓缩后草酸麻黄碱那么析出结晶。,3利用特殊功能基别离,酚性生物碱溶于稀氢氧化钠中。,含羧基的生物碱溶于碳酸氢钠中。,含内酯的生物碱溶于热氢氧化钠中。,4色谱法,常用氧化铝、硅胶作吸附剂。,用石油醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇等混合溶剂作洗脱剂。,注意：,硅胶作吸附剂时，需加碱在洗脱剂中，抑制硅胶的酸性。,HPLC：,反相、离子交换；碱性流动相,三水溶性生物碱的提取别离,1、沉淀法: 雷氏铵盐NH4Cr(SCN)4(NH3)2,含季铵碱的水溶液加稀无机酸调PH23，加新鲜配制的雷氏铵盐饱和水溶液，即可生成生物碱雷氏盐沉淀，过滤，沉淀过氧化铝柱净化，用丙酮洗脱，在洗脱液中加硫酸银分解生物碱雷氏盐沉淀，生成生物碱的硫酸盐，再加氯化钡使生物碱转化为盐酸盐，浓缩析,2、溶剂法,用正丁醇、异戊醇或氯仿-甲醇混合液反复萃取。,10.5 生物碱的检识,一理化检识,利用生物碱的沉淀反响可检识某中药中是否含有生物碱。,方法：取中药酸水提取液，用氨水碱化，氯仿萃取，氯仿层，再用酸水萃取，分取酸水层，置3支试管中，分别参加三种生物碱沉淀试剂，如都产生沉淀，那么该中药含有生物碱。,防止蛋白质、多肽、鞣质引起假阳性反响。,二色谱检识,1、TLC,吸附剂：,1硅胶：常用缓冲液或0.10.5mol/L的稀氢氧化钠代替水铺板，抑制拖尾；或在展开剂中参加二乙胺、氨水等；或用浓氨水饱和。,2氧化铝：别离亲脂性较强的生物碱。,展开剂：多用亲脂性的混合溶剂；别离季,铵碱多用正丁醇-冰醋酸-水系统。,显色剂： 常用改进碘化铋钾，显橘红色。,2、纸层析PC,以水、甲酰胺为固定相，或以酸性缓冲液作为固定相进展多缓冲纸色谱。,PH 6 5 4 3 2,原点 。,以水为固定相时，用正丁醇-冰醋酸-水为展开剂。,以甲酰胺或酸性缓冲液为固定相时，多以氯仿、乙酸乙酯等亲脂性有机溶剂为展开剂。,3、HPLC：反相、离子交换,碱性流动相,10.6 生物碱的构造研究,一、化学法,根据C-N裂解产物推测N原子的连接方式。,1、Hofmann降解彻底甲基化反响,1原理,伯、仲、叔胺经CH3I和Ag2O全甲基化生成季胺碱，季胺碱经加热脱水、 C-N裂解，生成烯烃、三甲胺，根据烯烃的构造推测N原子的连接方式。,脂肪胺一烯；一次降解,N原子二价连接在环上二烯；二次降解,N原子三价连接在环上三烯；三次降解,2反响条件,N原子的位碳上有H，且能在反响中被消除。,喹啉、吡啶、异喹啉等不能进展Hofmann降解,2、Emde降解,是改进的Hofmann降解。,将季铵碱用钠汞齐复原，使C-N裂解，从而使不能发生Hofmann降解的生物碱发生降解反响。,3、von Braun降解,试剂：溴化氰CN-Br,原理：直接使叔胺的C-N断裂，生成二取代氨基氰和溴代烷，二取代氨基氰水解、脱羧生成仲胺。,不含-H的生物碱也可降解。,二、波谱法,一紫外光谱特征,1、吡啶类、喹啉类等生物碱,2、与溶液的PH值有关,二红外光谱,三氢谱、碳谱,四质谱,1、-裂解：N原子的-C和-C之间的键,2、RDA裂解：原小檗碱型生物碱C环的裂解，产生a,b,c,d四个离子碎片，可推测A环和D环的取代基类型和数目。,10.7 实例一、麻黄来源 麻黄科草麻黄、中麻黄、木贼麻黄 的枯燥茎与枝。成效 发汗、平喘、利水成分 生物碱、鞣质、挥发油、黄酮等一主成分构造与性质1、生物碱类l-麻黄碱发汗、平喘d-伪麻黄碱升压、利尿,R1 R2,l-麻黄碱1R,2S) CH3 H,l-甲基麻黄碱 CH3 CH3,l-去甲基麻黄碱 H H,R1 R2,d-伪麻黄碱1S,2S) CH3 H,d-甲基麻黄碱 CH3 CH3,d-去甲基麻黄碱 H H,麻黄碱、伪麻黄碱的性质：,1均为仲胺衍生物，中强碱,2麻黄碱的碱性单酯型醇胺型,五、延胡索元胡,来源 罂粟科延胡索的块茎。,成效 活血散瘀、利气止痛。,成分 生物碱,延胡索乙素：dl-四氢巴马丁颅痛定,原小檗碱型异喹啉生物碱,叔胺碱,延胡索延胡索乙素0.003%,千金藤l-四氢巴马丁1.5%,黄藤巴马丁3%,六、苦参,来源 豆科槐属苦参的根。,成效 清热燥湿、杀虫、利尿。,成分 生物碱、黄酮,一生物碱类,苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱去氢苦参碱、氧化槐果碱等。一般氧化苦参碱含量最高，氧化槐果碱次之。,1、构造,大多属于喹诺里西啶类,2、性质,氧化苦参碱：易溶于水、乙醇、氯仿，难溶于乙醚。水溶液呈较强碱性。,苦参碱：可溶于水、氯仿、苯、乙醚。,都含有两个氮，一个叔胺，一个内酰胺，苦参碱的内酰胺可被皂化；槐果碱不能被皂化。,二黄酮类,分出20多种，以二氢黄酮醇母核最多。,七、汉防己粉防己,来源 防己科汉防己的根。,成效 祛风湿、止痛、利水消肿。,成分 生物碱2.35%,汉防己甲素：叔胺碱；能溶于冷苯。,汉防己乙素(防己诺林碱)：叔胺碱含隐性酚,羟基；难溶于冷苯。,轮环藤酚碱：季铵碱,汉防己甲、乙素在碱性条件下，与碘甲烷反响生成碘化二甲基汉防己碱汉肌松。,八、马钱子,来源 马钱科马钱或云南马钱的枯燥成熟种子,成效 通络止痛、散结消肿、凉血散热。,成分 生物碱1.55%,士的宁(番木鳖碱)、马钱子碱吲哚类生物碱,士的宁盐酸盐水溶性小于马钱子碱的盐酸盐,士的宁+硝酸淡黄，100蒸干紫红色,马钱子碱+硝酸深红,