新药药代动力学孙瑞元成都

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1 动物药代,化学药,生物药: (资料27),1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响. CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主. 2类新途,5类改根 (第20,条说明),速,缓,控释者, 做单次多次,中药,天然药: (资料28),1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代),2 人体药代,化学药,生物药:,1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+ 临床 2类新途: 同上+ 临床 3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床 4类改根: 同上 + 临床 5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床,中药,天然药:,1类中有效成分单体: 全做,同化学药,*己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床,二,药代学的基础背景,1 药代学,药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(,ADME).,2 临床意义,保障用药的有效性和安全性,I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰,3 C-T,曲线,IV-1,室,NV-2,室,NV-1,室,IV-2,室,4 房室模型,一室模型 二室模型ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,5 药代动力学参数及其意义,1吸收,AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度,2分布,Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象,3消除,包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 T,1/2,T,1/2,CL反映药物的消除速度.,4尿排率,过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用,该药易出现药物相互干扰,联用时应注意,5个体差异,AUC,Vd及T,1/2,的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控,.,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种曲线下面积 AUC,Cmax,Tmax,Cp,Tp,C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度,动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器,实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd,表观分布容积,C-T曲线,lnC-T曲线,一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者),在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.,决定用药间隔的半衰期,: 一室T,1/2,二室T,1/2,三室T,1/2,现主张统一用T,1/2z,终末半衰期,6 数据的选择,1) AUC ：有四种,AUC(0-t)梯形计算值,AUC(0-)梯形计算值 AUC*(0-t)积分拟合值 AUC*(0-)积分拟合值,2) Cmax :有两种,实测值(Cmax),拟合值(Cp),3,) Tmax :有两种,实测值(Tmax),拟合值(Tp),4,) Vd :有两种,以kg计算,如 2 L/kg,以人计算,如 120 L,7 主要参数,1)房室模型参数,血样,静注: 零时血浓(C,0,) Ke T,1/2,Vd Cl AUC,非静注: Cp Tp Ka Ke T,1/2,Vd Cl AUC,符合二房室模型者,还应报告 T,1/2, T,1/2,尿样,排出累加曲线,尿排总量,尿排率,2)非房室模型(统计距)参数,FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报,不受房室数的限制,客观性强,信息量少,AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比,MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,3)非线性模型的参数,某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为,”,非线性药代,“,其模型方程是米氏方程,:,dC/dt =,- Vm*C/(Km+C),其药代学特征是,:,静注的,lnC-T,曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线,其药代参数是,: Vm,最大消除速率,反映限速时的消除速率,Km,米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度,ln C-T曲线,C-T曲线,线性,C-T图上恒为曲线,线性,lnC-T图上恒为直线,非线性,lnC-T图上,曲线为主,低段,趋,直线,非线性 C-T图上,直线为主,低段趋曲线,9 药代动力学特征,线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T,1/2,基本不变,大剂量时,T,1/2,延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 非线性模型动力学 一级动力学 零级动力学C-T图 曲线 直线lnC-T图 直线 曲线消除特点 恒比消除 恒量消除浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性药物 多数药物 少数药物,9 药代动力学特征,线性或非线性动力学的比较,线性 非线性,AUC,与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加,T,1/2,基本不变,大剂量时,T,1/2,延长,Cmax,与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加,模型 房室模型 米氏方程模型动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线lnC-T图 直线 先曲线后直线药物 多数药物 少数药物,(二) 样本浓度测定,1 方法学论证,方法学探索试验的报告 标准品及内标的来源和纯度,标准曲线 线性范围,涵盖实测浓度.R灵敏度 最低检出限,能测3-5个t,1/2,或峰值的1/10特异性 干扰峰能分开精密度 日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD50%稳定性 样本保存条件及时间的论证可靠性 随行标准曲线,质控管,生物法重复2次规范性 图谱整理,按规定的统一编号,2 特殊情况,用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做,拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出, 一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.,所有不用之点要加括号,并说明理由,1)离群值: 同时间点的 M2.5SD 之外者,可加括号不用. 但该点在前后点之中间者,则应留用. 2)中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用.,平台假象,滞后现象,尾点反跳现象,双峰现象,(四) 药代计算,1,主要软件,NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性,2 批处理,先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差,3 现规定房室模型及统计矩参数都要报告,4 对大剂量组要做非线性分析, 判断药代特征.,(五) 药代试验中的注意事项,1 注意饮食对试验的干扰,食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性,2 注意环境对试验的干扰,剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻,3 注意观察不良反应,药代动力学试验时, 应观察记录不良反应,5,注意检测方法的可靠性,线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差 预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性, 参比药的选择及理由.内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素.,6 注意预试信息,AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80% 末次药浓是否小于药峰浓度中的10% 取样点是否合适,药峰附近如何增点 清洗期是否足够长,7 注意分布研究,时相性及再分布现象 血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆,(六),缓控释制剂,1缓控释制剂必须做单次及多次药代2多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取到3个谷浓度3末次给药后要做系列性的浓度测定4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度,DF=(Cmax-Cmin)/Cav,AUCss,Cav,Cmax,Cmin,Cav=AUCss/,缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题,Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的. 只是加了缓释剂,释放一点吸收一点. 体内药少时,消除很少,血浓渐次上升. 血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降. 所以主导血浓的因素是释放速率.,释放,部位,胃肠,粘膜,体,液,缓释制剂,普通制剂,三,人体药代,1 受试对象,健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象.,消除 ke,是消除速率常数 T,1/2,T,1/2,Cl反映药物的消除速度,尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.,个体差异 AUC,Vd及T,1/2,的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控,.,7 临床给药方案的制定,(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2)根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定,九 人体药动学研究中应注意的问题,(1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料,(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻,(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应,(4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行 在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步 进行药代动力学试验,.,四 动物药代,三 动物药代动力学,(一)试验设计,1 动物种类,家犬为主,不用兔,可用大鼠,2 剂量组,至少3个剂量,以便分析药代特征,3 例数,每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验.,4 准备,前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水,5 麻醉,最好不麻醉，必要时浅麻醉,6 给药,1)药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠) 再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.,2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.,3)静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.,