绝经前乳腺癌患者药物去势适宜人群与临床把握

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,*,中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委,中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员,福建省妇幼保健院乳腺科主任,2013.12.21福州,绝经前乳腺癌患者药物去势的适宜人群及临床把握,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Outline,中国绝经前妇女的乳腺癌,在美国，约有26乳腺癌妇女为绝经前，这些乳腺癌患者中约54为激素受体阳性1,我国流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁，3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过202,1.Jonat W et al。J Cancer Res Clin Oncol. ;132(5):275-86.,2.王怡，徐光炜，中国慢性病预防与控制1994,2(2):84-86,中国乳腺癌发病呈年轻化趋势,正常情况下，中国女性绝经年龄约在50岁左右1,我国乳腺癌患者平均诊断年龄为48.7岁(N=4211)2,1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420.,2. Li J, et al. BMC Cancer 2011; 11:364.,患者诊断时年龄比例2,Menopausal Status in China,Data from Fudan University Cancer Hospital (FUCH),PRE:56%,POST:44%,乳腺癌患者越年轻复发率越高,无病生存率,(%),50,60,70,80,90,100,0,25,50,75,100,125,150,175,时间,(,月,),45,岁的复发率,(n=200),65,岁的复发率,(n=211),Anders CK, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3324-3330.,乳腺癌患者45岁的复发率高于65岁的患者,多数乳腺癌具有激素依赖性,Antonio Macci and Clelia Madeddu. Obesity, Inflammation, and Postmenopausal Breast Cancer: Therapeutic Implications. The Scientific World JOURNAL, 2011;11:2020-2036,研究证明，60%的乳腺癌是激素依赖性的,高雌激素水平是绝经前乳腺癌的危险因素之一,Thomas HV, Key TJ, Allen DS, et al. Br J Cancer 1997;76:401-5,雌激素水平，pg/ml,相对风险,乳腺癌内分泌治疗百年历史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.,首次发表日期,治疗类型,第一作者,1896,卵巢切除术,Beatson,1922,卵巢放射,Courmelles,1939,雄激素类,Ulrich,1944,合成雌激素类,Haddow,1951,孕激素类,Esher,1952,垂体照射,Douglas,1953,肾上腺切除术,Huggins,1953,垂体切除术,Luft,1971,抗雌激素类,Cole,1973,芳香化酶抑制剂,Griffiths,1982,LHRH激动剂,Klijin,1987,抗孕激素类,Romieu,1993,“纯”抗雌激素类,Howell,乳腺癌内分泌治疗药物作用环节,LHRH,(,下丘脑,),促性腺激素,(FSH + LH),促肾上腺皮质激素,肾上腺,脑垂体,雌激素,雄激素 雌激素,外周转化,(,芳香化酶,),卵巢,LHRHa,AI,ACTH=,促肾上腺皮质激素,FSH=,卵泡刺激素,LH=,黄体生成素,LHRH=,黄体生成素释放激素,SERMs=,选择性雌激素受体调节剂,SERMs,雌激素受体拮抗剂,LHRHa可有效抑制绝经前乳腺癌患者的雌激素水平,每隔四周用一次亮丙瑞林，血液中雌激素的浓度可以维持在低值水平,以用药前血液中雌激素浓度在30pg/mL以上的闭经前乳腺癌的28个患者为实验对象，每隔四周注射一次亮丙瑞林3.75mg，共进行3次皮下用药。每隔一定时间测定血液中雌性激素的浓度。,田口铁男等：癌症与化学疗法 1995；22：477,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Outline,抑那通 3月剂型,治疗绝经前早期乳腺癌：TABLE研究,TABLE研究设计,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,随访中位时间,5.8,年，评估终点：,RFS,、,OS,、,E2,、不良反应,入组标准：,II-IIIa,术后乳腺癌,LN1-9+,ER+,抑那通,3,月剂型,11.25mg/3,月,2,年,(n=294),随 机,多中心、随机、双盲,III,期临床研究,来自欧洲的,71,个中心，共入组,599,人绝经前患者,ITT,人群,CMF6周期,（4周1疗程）,(n=295),ITT人群：意向性分析人群 CMF：环磷酰胺，氨甲喋呤，氟脲嘧啶,TABLE研究患者基线特征,TABLE研究 抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相似,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,P=0.83,LAD-3M：63.9%,CMF：63.4%,HR：1.03,TABLE研究抑那通3月剂型组显著提高5年生存率,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,HR：1.50;,95CI：1.131.99,TABLE研究3个月抑那通组使年轻中高危患者获益趋势更明显,倾向于CMF组,倾向于LAD-3M组,抑那通安全、可靠 TABLE 研究,抑那通：无严重不良反应，耐受性好，主要是雌激素抑制症状，如潮热,CMF：恶心、呕吐、腹泻、气喘、脱发,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,TABLE研究结论,抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相当，显著提高5年生存率(81% VS 71.9%),抑那通3月剂型组：年轻中高危患者获益趋势更明显,卵巢抑制起效快，3周左右达到绝经状态,抑那通3月剂型组安全性高，耐受性好,抑那通可作为ER+、LN+的绝经前乳腺癌有效的辅助治疗手段,LHRHa vs 卵巢切除的关键临床研究,主要终点：无失败生存 (FFS)，总生存 (OS),随机,入组,(n=136),GnRHa,组,3.6mg/,月,(n=69),卵巢切除组,(n=67),绝经前,ER+,和,/,或,PgR,转移性乳腺癌,(N=138),Intergroup研究：多中心、随机对照,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,绝经前转移性乳腺癌患者，LHRHa单药去势与手术去势疗效相似，可避免手术,1. Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,2. McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.,100,80,60,40,20,0,0,24,48,72,时间,(,月,),总生存概率,(%),P=NS,HR=0.80,95% CI: 0.53-1.20,GnRHa,手术去势,风险患者例数,死亡,例数,69,67,44,48,96,LHRHa是卵巢抑制的首选2: 避免手术, 作用可逆, 保留生育能力,ZIPP研究,4个协作组，2710例合格病人,淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病,ER+：68%,标准治疗=放射治疗化疗,诺雷得,3.6mg/28d+,他莫昔芬,2040mg/d,，治疗,2,年,他莫昔芬,2040mg/d,，治疗,2,年,诺雷得,3.6mg/28d,，治疗,2,年,无后续治疗,标准,治疗,手术,R,主要终点,DFS,、,OS,入组时间：1987年8月-1999年3月,患者中位年龄：44岁， GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁,化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEF,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.,不含,GnRHa,组,N=1355,含,GnRHa,组,N=1351,联合GnRHa方案，显著改善了,无事件生存显著改善,HR=0.82 95% CI 0.730.92; p=0.001,总生存显著改善,HR=0.83 95% CI 0.760.96; p=0.013,复发风险显著降低,HR=0.81 95% CI 0.710.92; p=0.001,乳腺癌死亡风险显著降低,HR=0.82 95% CI 0.700.96; p=0.03,18%,17%,19%,18%,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,ZIPP研究,4个协作组，2710例合格病人,淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病,ER+：68%,标准治疗=放射治疗化疗,诺雷得,3.6mg/28d+,他莫昔芬,2040mg/d,，治疗,2,年,他莫昔芬,2040mg/d,，治疗,2,年,诺雷得,3.6mg/28d,，治疗,2,年,无后续治疗,标准,治疗,手术,R,主要终点,DFS,、,OS,入组时间：1987年8月-1999年3月,患者中位年龄：44岁，含GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁,化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEF,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.,ZIPP研究结果：风险比,在三苯氧胺的基础上，联用GnRHa降低了,任何事件风险8%,死亡风险10%,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,风险比(95%可信区间),治疗,任何事件,死亡,乳腺癌复发,乳腺癌死亡,仅三苯氧胺,1(参照),1(参照),1(参照),1(参照),三苯氧胺+,GnRHa,0.92,(0.80-1.07),0.90,(0.75-1.09),0.91,(0.78-1.07),0.89,(0.73-1.09),复发风险9%,乳腺癌死亡风险11%,绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析,16,项临床研究，,9,022,例患者,LHRHa vs.,化疗,LHRHa+,他莫昔芬,vs.,化疗,他莫昔芬联合,LHRHa,的优势,化疗,(,他莫昔芬,),联合,LHRHa,的优势,中位随访时间：7.3年,入组时间：1987 2001,中位年龄：43.6岁,淋巴结阴性率：31%,T1：51%,ER阳性率：92%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,时间 (年),12%,化疗,他莫昔芬,+,GnRHa (n=1370),化疗,他莫昔芬,(n=1371),复发率,(%),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50,0,10,20,30,40,HR=0.88,95,CI,0.77-0.99,P=0.04,标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达15%,时间,(,年,),50,40,30,20,10,0,0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,复发后的死亡率,(%),化疗,他莫昔芬,+,GnRHa (n=1370),化疗,他莫昔芬,(n=1371),HR=0.85,95%CI=0.73-0.99,P=0.04,15%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,无全身治疗,LHRH,0.5,0.7,1,1.4,复发,复发后死亡,不支持,LHRHa,支持,LHRHa,化疗,vs. LHRH+tam,无全身治疗,(LHRH+tam),三苯氧胺,LHRH,化疗,LHRH,化疗+三苯氧胺,LHRH,(,化疗+三苯氧胺,)LHRH,任何全身治疗,LHRH,化疗,(LHRH+tam),化疗,vs. LHRH,标准辅助治疗联合LHRHa能降低复发风险，改善生存,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,一项对9,022名患者数据进行的荟萃分析评估了LHRHa辅助治疗绝经前HR阳性的早期乳腺癌的作用,复发后死亡,0.5,0.7,1,1.4,化疗,vs LHRHa+tam,化疗,vs LHRHa+tam,化疗,vs LHRHa,化疗,vs LHRHa,化疗,(LHRHa+tam),化疗,(LHRHa+tam),任何全身治疗,LHRHa,任何全身治疗,LHRHa,(,化疗,+tam)LHRHa,(,化疗,+tam)LHRHa,化疗,+tamLHRHa,化疗,+tamLHRHa,化疗,LHRHa,化疗,LHRHa,TamLHRHa,TamLHRHa,无全身治疗,(LHRHa+tam),无全身治疗,(LHRHa+tam),无全身治疗,LHRHa,无全身治疗,LHRHa,复发,LHRHa in EBC Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723.,在年龄40岁的患者中，增加 LHRHa治疗可以显著降低以下事件发生率：,复发,降低25.2% (7.7-39.4),P=0.01,复发后死亡,降低28.3% (6.8-44.9),P=0.01,所有死亡,降低27.4% (6.5-43.6),P=0.01,绝经前LHRHa荟萃分析：40岁患者,LHRHa优势,荟萃分析,ZIPP,IBCSG VIII,INT-0101,优势尤其出现在40岁的患者中,绝经前激素敏感性乳腺癌在辅助化疗后使用包括,LHRHa,的内分泌治疗,抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究,Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.,研究终点：CR、PR、SD、PD、TTP、OS、不良反应,73,例,绝经前,或围绝经期一线转移性,乳腺癌,ER+,亮丙瑞林3.75 mg/月至疾病进展,德国、前瞻性、多中心、开放、期临床研究,CR：完全缓解 PR ：部分缓解 SD：疾病稳定,PD：疾病进展 TTP：至疾病进展中位时间 OS：总体生存率,结果抑那通疗效确切,患者比例(%),至疾病进展中位时间（TTP）为6个月,中位总生存期（OS）为24.3个月 中位缓解时间为12个月,Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.,临床获益率58%,抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究,试验证明：抑那通治疗绝经前晚期乳腺癌临床获益率高,抑那通对绝经前乳腺癌患者的卵巢抑制功能作用明显，起效快,抑那通可作为绝经前晚期乳腺癌患者内分泌治疗的一线用药,LHRHa早、晚期试验证明疗效和安全性好，卵巢抑制起效快,为绝经前早期年轻中高危乳腺癌的理想选择,绝经前晚期乳腺癌患者的一线选择,总 结,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Outline,全球各大乳腺癌治疗指南推荐LHRHa用于激素受体阳性绝经前乳腺癌患者,指南,ESMO,St.Gallen,专家共识,乳腺癌诊疗,规范,NCCN,美国版,NCCN,中国版,区域,欧洲,全球,中国,美国,中国,版本,2011,2011,2011,2012.v1,2011.v1,推荐,NCCN指南推荐LHRHa 为绝经前乳腺癌内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1. 2011.,* Luprolide=亮丙瑞林（商品名：抑那通 ）,对于绝经前妇女，治疗包括LHRHa（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、外科或放射性卵巢切除,NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1.2011,NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1.2011,NCCN指南对乳腺癌内分泌治疗的推荐基于患者的绝经状态：绝经前早期乳腺癌,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Version 1.2012.,ESMO 原发乳腺癌临床实践指南,内分泌治疗,绝经前患者他莫昔芬单药或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是标准治疗，尤其在化疗后,卵巢功能抑制和他莫昔芬至少与无进一步内分泌治疗的化疗同等有效,LHRHa能够带来足够治疗活性的可逆性卵巢功能抑制,LHRHa应至少治疗2年，尽管最佳治疗持续时间尚未确立,Aebi S, et al. Ann Oncol 2011; 22(s6):vi12-vi24.,2011 St.Gallen乳腺癌全球专家共识,绝经前妇女内分泌治疗的选择,专家团同意他莫昔芬单药或卵巢功能抑制联合他莫昔芬是合理的治疗选择,对有他莫昔芬禁忌的患者，单纯卵巢功能抑制是可接受的治疗选择，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂也是合理的,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,专家投票,进行他莫昔芬治疗时应联合卵巢功能抑制 :,对于所有患者,Y:14,9% N80,9% A:4,3%,对于年轻患者 (比如 40 岁),Y:40,9% N:50% A:9,1%,2013 St.Gallen乳腺癌全球专家共识,中国专家投票,来自临床试验的经验而非比较性临床试验,2013中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：, 高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用，但目前尚无充分证据显示芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制将优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制；, 不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用；, 对他莫昔芬有禁忌者。,卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势（GnRHa）若采用药物性去,势，目前推荐治疗时间后是2-3年。,绝经前激素受体阳性乳腺癌人群药物去势的把握,年龄40岁的患者,高度风险，且化疗后未导致闭经的患者,中度风险，不愿意接受辅助化疗的患者，可同时与他莫昔芬联合应用；,对他莫昔芬有禁忌者,绝经前晚期乳腺癌患者,谢 谢 ！,