药物合成反应重排片

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物合成反应重排片,定义：,受试剂或介质的影响，,同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。,重排反应类型,(按终点原子电荷分,),缺电子重排,富电子重排,自由基重排,重排反应的应用,形成C-C、C-N、C-O,键,定向引入官能团,形成环状化合物,第五章 重排反应,从碳原子到碳原子的重排,从碳原子到杂原子的重排,从杂原子到碳原子的重排,-键迁移重排,第五章 重排反应,从碳原子到碳原子的重排,从碳原子到杂原子的重排,从杂原子到碳原子的重排,-键迁移重排,第一节 从碳原子到碳原子的重排,Wagner-Meerwein,重排,Pinacol重排,苯偶酰-二苯乙醇酸型重排,Favorski重排,Wolff,重排,一、,Wagner-Meerwein,重排,终点碳原子上,羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下,离去形成碳正离子，其邻近的基团作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。,莰烯,异冰片,二、,Pinacol,重排,连二醇类化合物,在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。,Pinacol,重排,机理,基团的迁移能力,Semipinacol重排,立体化学,(,一,),机理,(二) 基团的迁移能力,芳基烃基,供电子取代芳基吸电子取代芳基,主产物,次产物,94%,6%,重排的方向决定于羟基失去的难易,羟基离去后碳正离子的稳定性：,叔碳仲碳伯碳,72%,28%,羟基位于脂环,环扩大或缩小,99%,Trans-,二醇,(三),Semipinacol,重排,碱性介质,仲醇选择性,环庚酮,环己酮,Tiffeneau,环扩大反应,1-氨基甲基环烷醇,用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。,(四)碳正离子1,2-迁移的立体化学,迁移基团,相同位相，同面迁移,保留构型为主,终点碳原子,迁移基团在离去基团离子之前发生迁移,构型反转,迁移基团与离去基团邻位交叉且碳正离,子寿命很短,构型保留。,三、,苯偶酰-二苯乙醇酸型重排,二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物,用碱处理，生成二苯基,-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反应。,迁移能力：,吸电子基取代的芳环,供电子基取代的芳环,79%,甾体缩环,92100%,97%,四、,Favorski,卤化酮重排,-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，,发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤化酮重排反应。,Favorski,卤化酮重排应用,制备碳上多烃基取代羧酸衍生物,合成有张力的脂环烃羧酸衍生物,大环类化合物的缩环,91%,83%,64%,五、,Wolff,重排,重氮酮,在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff,重排反应。,75%,49%,Arndt-Eistert,同系列羧酸的合成反应,Arndt-Eistert,合成是将一个酸变成它的高一级同系物或转变成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反应。该反应可应用于脂肪族酸和芳香族酸的制备。,反应包括下列三个步骤,：,1.酰氯的形成；,2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；,3.重氮酮经Wolff重排变为烯酮，再转变为羧酸或衍生物。,8492%,84%,第二节 从碳原子,到杂原子的重排,Beckmann,重排,Hofmann酰胺重排为胺类,Curtius重排,Schmidt羰基化合物的降解反应,Baeyer-Villiger氧化重排,一、,Beckmann,重排,酮肟类化合物,在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。,机理,反式迁移,Beckmann,重排的,应用,将酮转变为酰胺,确定酮的结构,扩环成内酰胺化合物,制备仲胺,95%,二、,Hofmann,酰胺重排为胺类,酰胺,用溴(或氯)和碱处理转变为,少一个碳原子,的伯胺的反应称为,Hofmann,酰胺重排为胺类反应或称为,Hofmann,降解反应。,机理,供电性R速度快于吸电性R,重排后R保留原来手性,Hofmann,降解反应适用范围,本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。,6571%,芳环邻位有-NH,2,-OH,等亲核试剂时，可成新环,72%,三、,Curtius,重排,酰基叠氮化合物,在惰性溶液中加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius,重排反应。,机理,烃 基迁移与脱氮同时发生,重排不影响迁移基的光学活性,Curtius,重排的应用,引入氨基,-COOH,-NH,2,7681%,四、,Schmidt,羰基化合物的降解反应,包括三类反应：,(一)羧酸和叠氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。,机理与Curtuis,重排类似,(二)醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。,(三)酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。,6080%,(位阻大者易反应),87%,Hofmann,降解,Curtius,重排,操作简便,收率较高,Schimidt,重排,74%,赖氨酸的制备,五、,Baeyer-Villiger,氧化重排,酮类用过氧酸,(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。,机理,迁移基团的构型保持不变,迁移基的迁移能力：,叔烷基环己基、仲烷基、苄基、苯基伯烷基甲基,81%,80%,供电子环有利,95%,近双键有利,56%,常用的过氧酸有：,CH,3,CO,3,H,等,后发现廉价、方便的H,2,O,2,/HOAc,9095%,8590%,第三节 从杂原子,到碳原子的重排,从杂原子到碳原子的重排,Steven,重排,Sommelet-Hauser重排,Wittig重排,机理,一、,Stevens,重排,季铵盐,分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时，在强碱性条件下，可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应。,A,为：,常用的碱为,NaOH,RONa,NaNH,2,CH,3,SO,-,CH,2,Na,+,等,机理,为分子内重排,迁移基构型保持,Stevens,重排的应用,由季铵盐制得烃基叔胺,制备芳烃,制备缩环或螺环化合物,(100%),85%,80%,二.,Sommelet-Hauser,苯甲基季铵盐重排,苯甲基季铵盐,经氨基钠或钾处理后，重排生成邻甲基苯甲基叔胺的反应称为Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排反应。,机理,9095%,Sommelet-Hauser,与,Stevens,重排,共同点：,季铵盐负碳季铵内翁盐重排,:B,Sommelet-Hauser,重排的,用途,制备邻甲芳基化合物,79%,76%,三、,Wittig,醚重排,醚类化合物,和,烷基锂或氨基钠,作用重排生成醇的反应，称为Wittig,醚重排反应。,机理,烃基构型可发生改变,基团的迁移能力：,CH,2,=CH-CH,2,C,6,H,5,CH,2,-,CH,3,-,CH,3,CH,2,-,p-NO,2,C,6,H,4,Ph-,第四节 -键迁移重排,请课后自学,定义：,协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的-键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新位置上，形成新的 键称为-迁移重排。, 迁移重排的命名, 迁移重排可用数字i,j,予以分类， i,j分别代表迁移起点原子和终点原子的编号，称作i,j 键迁移重排。,3,3迁移重排,Claisen,重排,Cope重排,Fischer吲哚合成,3,3 键迁移重排特点：,类椅式过渡态,同面-同面迁移,内消旋,3,4-二甲基-1,5-己二烯 Z,E-2,6-辛二烯,船式过渡态Z,Z或E,E,一、Claisen,重排,烯醇或酚的烯丙基醚当加热到足够高的温度时发生重排而形成C-,烯丙基衍生物的反应称Claisen重排。,Claisen,重排,脂肪族Claisen,重排,芳香族Claisen重排,硫代Claisen重排,氨基Claisen重排,Claisen,重排的应用,合成天然有机化合物,醚类芳环上引入烯丙基,合成-不饱和醛类化合物,反式角鲨烯、前腺腺素、生物碱(P311313),二、Cope,重排,1,5-二烯类化合物受热时发生3,3 键,迁移重排，得到另一双烯丙基衍生物的反应称Cope重排反应。,Cope,重排的应用,制备大环化合物,制备,d,-,不饱和醛或1,6-二羰基化合物,90%,三、Fischer,吲哚合成法,醛或酮的苯腙和ZnCl,2,共热时，则失去一分子氨而得到吲哚的反应称为Fischer引哚合成法，是合成吲哚衍生物的重要方法。,机理,97%,65-78%,谢谢观赏,