慢性淋巴细胞白血病CLL诊断和标准治疗

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,CLL,的诊断和标准治疗,范磊 徐卫 李建勇,南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院,慢性淋巴细胞白血病的诊断,B,小细胞淋巴瘤,/,白血病,小淋巴细胞淋巴瘤,/,白血病,滤泡淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,淋巴结边缘区淋巴瘤,脾边缘区淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤,毛细胞白血病,B-NHL,亚型构成比,病例总数,: 6632,李小秋,.,中国淋巴瘤研究协作组,(CLSG),B,小细胞淋巴瘤,/,白血病共同临床特征,临床特点：,中老年,临床进展缓慢，低度恶性（,MCL,除外）,可向高度恶性淋巴瘤转化,治疗后可缓解，但难以治愈,形态学：中、小淋巴细胞,免疫表型：表达,B,细胞相关抗原（,CD19,、,CD20,、,CD22,、,CD79a,）和,sIg,单一轻链（,或,）,IgH,和,IgL,基因重排,克隆性检测的常用方法,流式细胞术：可以通过检测细胞表面免疫球蛋白（,sIg,）轻链限制性表达明确,B,细胞的克隆性,3,1,1,sIg,-,CD19,+,细胞,25%,细胞遗传学异常：克隆性染色体异常,常规细胞遗传学,FISH,技术检测到,PCR,检测：,IgH,、,IgL,基因重排,正常,单克隆,sIg,阴性,mAb-/pAb+ CLL/SLL,Biclonal CLL/SLL,慢性淋巴细胞白血病淋,/,小淋巴细胞淋巴瘤,(CLL/SLL),CLL/SLL,老年人，中位年龄,65,岁，男：女,=2,：,1,淋巴结肿大，伴外周血和骨髓累及,起自,CD5+/CD23+,B,细胞,肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等,幼淋巴细胞,免疫表型：,sIg+,（,M+/-D,）,(,弱,),，,CD5+,，,CD20+(,弱,),，,CD23+,，,FMC7-,，,BCL-6-,，,CD10-,，,cyclin D1-,染色体异常：,13q-,，,+12,，,11q-,，,17p-,，,6q-,5%-10%,进展为大,B,细胞淋巴瘤（,Richter,综合征）,5,年生存率,51%,外周血液检查,(CLL vs MBL),CLL:,外周血,B,淋巴细胞,计数,5,10,9,/L,，且,3,个月,。,B,细胞,5,10,9,/L,，存在,CLL,细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断,CLL,流式细胞术免疫分型证实为克隆性,B,细胞,MBL = monoclonal B-lymphocytosis,外周血,B,淋巴细胞计数,5,10,9,/L,免疫分型显示克隆性,B,细胞,无肝脾淋巴结肿大,(1.5cm),、无贫血及血小板减少、无,LPD,的其他临床症状,5 x 10,9,/L,淋巴结,脾,/,肝肿大,5 x 10,9,/L,B,淋巴细胞,*,No,Yes,MBL,SLL,CLL,*,SmIg weak, CD5+, CD19+, CD23+, CD20 weak,骨髓浸润所致的血细胞减少,CLL,诊断标准,Yes,慢性淋巴细胞白血病,(CLL),涂抹细胞也是,CLL,的特征性表现,流式细胞术,CLL,免疫表型,CD19,+,CD5,+,CD19,+,CD23,+,CD20,dim,FMC7-,kappa,dim,CLL/SLL,积分系统,Marker,Score points,1,0,CD5,Positive,Negative,CD23,Positive,Negative,FMC7,Negative,Positive,SmIg,Weak,Strong,CD22/CD79b,Weak,Strong,B-CLL,：,4-5,分；非,B-CLL,：,0-2,分,CLL,典型免疫表型：,sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,CLL/SLL,遗传学异常,80%,的患者伴有遗传学异常,Del(13q14): 50%,Trisomy 12: 20%,Del(11q22-23): 20%,IgH,易位,: 10-20%,Del(17p13): 10%,Del(6q23): 5%,Dhner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.,Chromosomal Parameter,Prevalence, %*(N = 325),Median Survival, yrs,Abnormality,Deletion of 17p (p53),7,2.70,Deletion of 11q,17,6.58,Trisomy of chromosome 12,14,9.50,Deletion of 13q (single),36,11.00,Normal karyotype,18,9.25,*,Based on regression analysis.,Prognostic Factors in CLL,MBL,亚型,根据细胞表面,CD5,分子存在与否分为三类：,CD5+,：,CLL,样,MBL(CLL-like MBL)(,低水平表达,CD20),不典型,CLL,样,MBL(atypical-CLL-like MBL)(,高水平表达,CD20),CD5-,：称为,CD5(-) MBL,Br J Haematol,2007,139:701-708,MBL,的免疫表型具有异质性,CLL-like MBL,最常见,Are all MBL equal?,clinical MBL (cMBL),：伴有淋巴细胞增多的,CLL-Like MBL,MBL,的发病率至少是,CLL,的,10100,倍，大部分的,MBL,都不会进展成为,CLL,MBL,是,B-LPD,的前体，但可能自发消失，或保持稳定，或进展为,CLL,或其他,B-CLPD,套细胞淋巴瘤,(MCL),MCL,中老年人，中位年龄,60,岁，男：女,=24,：,1,80%,患者诊断时即处于疾病晚期,(/),，常伴随结外播散病灶,(90%,：,GI,、骨髓,),，,80%,外周血存在,MCL,细胞,(FCM,检测比例更高，,92%),；,CNS,受累,(,复发,),：,4-22%,细胞起自套细胞层,CD5+/CD23-,B,细胞,免疫表型特点：,CD5,，,CD43,，,cyclin D1,阳性,，同时表达全,B,细胞相关抗原,CDl9,、,CD20,、,CD22,和,CD79a,等，瘤细胞表面,lgM,、,IgD,和,FMC-7,阳性，而,CD10,、,CD23,、,BCL-6,常阴性，,CD20,和,CD79b,表达比,CLL,强，绝大多数,CD23,阴性，,sIg,、,CD20,及,cyclin D1,强阳性,，可以和,CLL,相鉴别。,特征性的染色体异常,t(11;14)(q13;q32),5,年生存率,27%,MCL,组织,/,细胞形态,组织结构：,套区生长（,Mantle Zone,）,结节状生长（,Nodular,）,弥漫性生长（,Diffuse,）,细胞形态,经典型,变异型：,小细胞,、边缘区样、,母细胞,、多形性,MCL,免疫表型特征,(FCM,、,IHC),阳性,CCND1,SOX11,CD19,CD148,CD20,CD22,CD5,BCL-2,CD79,FMC-7,表面,IgM,和,/,或,IgG,阴性,CD10 CD200,CD23,流式细胞术,MCL,免疫表型,FMC7+,CD23-,L+,CD20+(bright),CD19+CD5+,CD148,套细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,正常对照,CD148,CD200,慢性淋巴细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,CD19,CD5,CD200,CCND1,ExcessCCND1,Cyclin D1,表达是,MCL,敏感而特异的标记吗？,Cyclin D1,表达对,MCL,并非完全特异,20-30%,的,MM,阳性,多数,HCL,阳性,微阵列研究表明,Cyclin D1,在,7%,MCL,中阴性,这些病例极难诊断,!,Cyclin D,基因有,3,个亚型，包括,D1,、,D2,、,D3,，在部分,Cyclin D1,阴性的,MCL,中，可表达,Cyclin D2,或,Cyclin D3,，推测,Cyclin D2,和,Cyclin D3,的高表达在某种程度上替代了,Cyclin D1,的功能,Cyclin D,基因,CCND1,-,/t(11;14),-,MCL,Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109,IGK/CCND2,IGH/CCND3,MCL,细胞核表达,SOX11,蛋白,细胞核,SOX11,表达在,MCL,诊断中的价值？,SOX11,核蛋白表达,CD5,-,MCL,Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,Li et al FCM/IHC 210/235 25(10.6),Total 537/601 64(),Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,惰性,MCL,白血病表现且脾大而较少淋巴结肿大,Ki-67,低于,30%,70-90%IGVH,突变,无,p53,突变和不或,低表达,SOX11?,迅速的临床进程与,17p,缺失和,p53,突变相关,qRT-PCR,检测,SOX11,、,HDGFRP3,、,DBN1,可分辨,MCL,的,2,种亚型,如何鉴别这组患者,？,观察多久？,何时开始治疗？,脾边缘区淋巴瘤,(SMZL),脾边缘区淋巴瘤,(SMZL),占淋巴肿瘤,2%,；大多,CD5- unclassifiable chronic lymphoid leukemia,中老年人，中位年龄,68,岁,;,男女比例接近,脾肿大、脾门淋巴结，骨髓,(nodular pattern vs HCL),、外周血常受累,不同比例的绒毛样淋巴细胞,(SLVL),，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，,1/3,血清小的单克隆,Ig,在南欧发现与,HCV,感染相关,典型的免疫表型：,sIgM/D+,、,CD20+,、,CD79a+,、,bcl-2+,、,CD43-,、,CD5-,和,CD23-,(,与,CLL/SLL,鉴别,),CD10-,与,BCL6-,(,与,FL,鉴别,),、,CD5-,和,cyclin D1-(,与,MCL,鉴别,),、,CD103-,和,annexin A1-(,与,HCL,鉴别,),5,年生存率,80%,外周血常可见绒毛状淋巴细胞,流式细胞术,SMZL,免疫表型,FMC7+,CD23+,CD20+,k+,CD5-,SMZL,遗传学异常,7q21-32,缺失占,40%,以上,+3,异常占,17%,涉及,7q,和,17p,异常，提示预后不良,淋巴浆细胞淋巴瘤,(LPL)/,华氏巨球蛋白血症,(WM),淋巴浆细胞淋巴瘤,(LPL)/,华氏巨球蛋白血症,(WM),中位年龄,63,岁,53%,为男性患者,在,WHO,分类中作为一个独立的疾病,由小,B,细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏,WM,者血清中可检测到单克隆,IgM,典型的免疫表型：,sIg,和,cIg+(usually IgM),、,IgD-,、,CD19+,、,CD20+,、,CD22+,、,CD79a+,、,CD5-,、,CD10-,、,CD23-,、,CD43+/-,、,CD38+,、,cyclinD1-,LPL/WM,遗传学异常,无特异性的染色体异常,侵犯骨髓者，,50%,具有,6q-,；无骨髓侵犯者，,6q-,少见,慢性淋巴细胞白血病的标准治疗,治疗指征,符合下述任何一项即开始治疗。,不符合治疗指征的患者，每,26,个月随访：,随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。,1,进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和,/,或血小板进行性减少。,2,巨脾（如左肋缘下,6 cm,）或进行性或有症状的脾肿大。,3,巨块型淋巴结肿大（如最长直径,10 cm,）或进行性或有症状的淋巴结肿大。,4,进行性淋巴细胞增多，如,2,个月内增多,50%,，或淋巴细胞倍增时间（,LDT,）,6,个月。当初始淋巴细胞,30,10,9,/L,，不能单凭,LDT,作为治疗指征。,治疗指征,5,淋巴细胞数,200,10,9,/L,，或存在白细胞淤滞症状。,6,自身免疫性溶血性贫血（,AIHA,）和,/,或血小板减少（,ITP,）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,7,至少存在下列一种疾病相关症状：,在以前,6,月内无明显原因的体重下降,10%,。,严重疲乏,如,ECOG,体能状态,2,；不能进行常规活动,。,无感染证据，发热,38.0,，,2,周。,无感染证据，夜间盗汗,1,个月。,8,患者意愿。,9,临床试验。,治疗前检查评估：必需,治疗前必需进行全面评估的参数，初诊,CLL,患者,必须进行以下检查项目：,病史；,体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小；,体能状态：,ECOG,及疾病累积评分表（,CIRS,）评分；,B,症状：盗汗、发热、体重减轻；,血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；,血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、,2-,微球蛋白等；,骨髓活检,涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因；,HBV,检测；,如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查；,育龄女性妊娠试验。,免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导,IVIG,。,网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，,AIHA?,治疗前胸部,/,腹部,/,骨盆,CT,，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。,2,-,微球蛋白。,治疗前单侧的骨髓活检（,涂片）。,生育和精子库相关问题的讨论等。,对于怀疑存在,Richter,转化的患者可以行,PET/CT,以指导淋巴结活检的部位,。,治疗前检查评估,-,特殊情况需要,体能状态评分及疾病累积评分,改良疾病累积评分表（,M-CIRS,量表,）,累及系统 评分（,0,4,）,心脏,_,高血压,_,血管及血液系统,_,呼吸系统,_,眼耳鼻喉咽,_,_,上消化道,_,下消化道,_,肝脏,_,肾脏,_,泌尿系统,_,肌肉骨骼系统,_,神经系统,_,内分泌代谢,_,精神心理,_,总分,_,体能状态,ECOG(,美国东部肿瘤协作组,),评分：,0,正常生活,1,有症状，但不需卧床，生活可以自理,2 50%,以上时间不需卧床，偶需照顾,3 50%,以上时间需卧床，需特殊照顾,4,卧床不起,注：合并症的评价,MCIRS,量表包括,14,个方面，每个系统疾病的严重程度均分为,5,级：,0,：,I,级,没有损害,1,：,II,级,轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好,2,：,III,级,中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好,3,：,IV,级,重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差,4,：,V,级,致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。,Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926,初治患者一线治疗选择,需要根据,FISH,结果、年龄及身体适应性分层治疗 ：,无,del(17p),或,del(11q),伴,del(17p),伴,del(11q),细胞遗传学不明（未做,FISH,）：治疗同无,del(17p),或,del(11q,),无,del(17p),或,del(11q),患者治疗,存在严重伴随疾病的虚弱患者,（不能耐受氟达拉滨类似物）,苯丁酸氮芥,泼尼松。,环磷酰胺,泼尼松。,单用利妥昔单抗。,皮质类固醇冲击疗法。,无,del(17p),或,del(11q),患者治疗荐,70,岁或存在严重伴随疾病,70,岁的,患者,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,利妥昔单抗,FR(,氟达拉滨利妥昔单抗,),氟达拉滨,70,岁,70,岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗,FCR,（氟达拉滨,+,环磷酰胺,+,利妥昔单抗）,FR,FC (,氟达拉滨环磷酰胺,),氟达拉滨,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,伴,del(17p),患者的治疗,FCR,。,FR,。,HDMP,（大剂量甲泼尼龙）,利妥昔单抗。,FC,氟达拉滨,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,无有效方案，推荐首选临床试验。,伴,del(11q),患者的治疗,70,岁或存在严重伴随疾病,70,岁患者,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,减低剂量的,FCR,利妥昔单抗,FR,氟达拉滨,伴,del(11q),患者的治疗,2,年,：重复一线治疗方案。,持续缓解,2,年且年龄,70,岁,化学免疫治疗：,减低剂量的,FCR,HDMP ,利妥昔单抗,苯丁酸氮芥,泼尼松,环磷酰胺,泼尼松,剂量密集利妥昔单抗,新鲜冰冻血浆利妥昔单抗,无,del(17p),或,del(11q),患者治疗,持续缓解,1.5 cm,无,无,4,1,0,9,/,L,增生正常,L100,1,0,9,/,L,110 g/L,1.51,0,9,/,L,功能,100,1,0,9,/,L,或较基线升高,50%,110 g/L,或较基线升高,50%,1.51,0,9,/,L,或较基线升高,50%,较基线降低,50% (,继发于,CLL),较基线降低,20 g/L,(,继发于,CLL),Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446,疗效标准,-2,CR,：符合所有标准，无疾病相关全身症状；,CRi,：符合,CR,，但骨髓恢复不完全；,PR,：,2,个,A,组,+,1,个,B,组标准；,SD,：无,PD+,未达到,PR,；,PD,： ,1,个,A,组或 ,1,个,B,组标准。,复发,：患者达到,CR,或,PR,，,6,个月后,PD,。,难治,：治疗失败（未获,CR,或,PR,）或最后,1,次化疗后,6,个月,PD,。,微小残留病灶（,MRD,）,：残存白血病细胞,10,-4,。,随 访,完成诱导治疗达,CR/PR,的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每,3,个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（,AIHA,、,ITP,）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。,关于乙肝,