药剂学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药剂学课件,(,三,),乳剂型注射剂,水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。,(,四,),注射用无菌粉末,注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，,-,糜蛋白酶等的粉针剂。,注射剂的给药途径,(1),皮内注射,intradermal (ID) route,皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。,(2),皮下注射,subcutaneous (SC) route,注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为,1,2ml,，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。,(3),肌内注射,intramuscular (IM) route,注射肌肉组织中，一次剂量一般在,5ml,以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。,(4),静脉注射,intravenous (IV) route,静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550ml，后,者用量大，多,至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径1,m的乳浊液，可作静脉注射。,油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。,(5),脊椎腔注射,vertebro caval route,注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。,由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在,10ml,以下，,pH,值在之间，注入的速度应缓慢。,（,6,）,动脉内注射,（,intra-arterial route),注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等,。,（,7,）,其他,包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。,注射剂的特点,(1),药效迅速，作用可靠,药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制。,(2),适用于不能口服给药的患者,如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。,(3),适用于不宜口服的药物,某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。,(4),发挥局部定位作用,局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。,(5),注射给药不方便且注射时疼痛,(6),制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。,注射剂的质量要求,(1),无菌,注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。,(2),无热原,无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。,(3),澄明度,注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。,(4),安全性,注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,(5),渗透压,注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。,(6),pH,注射剂的,pH,要求与血液相等或接近，血液，注射剂一般控制在,4,9,的范围内。,(7),稳定性,注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。,(8),降压物质,有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,二、注射剂的处方组成,注射液用原料,注射用溶剂,注射用附加剂,注射剂的等渗与等张调节,注射用原料,必须符合药典或国家质量药品质量标准。,为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。,注射用溶剂,包括：,注射用水、,注射用油、,其他注射用非水溶剂。,制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。,纯化水,用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。,注射用水,为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。,灭菌注射用水,为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,1.,注射用水,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在,中国药典,2000,年版中有严格规定。,除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。,pH,为,5.07.0,氨含量 不超过,0.00002%.,还必须通过热原检查。,制备后,12h,内使用。,2.,注射用油,注射用油的质量要求，,中国药典,2000,年版二部附录有明确规定,:,注射用油应无异臭，无酸败味；,色泽不得深于黄色,6,号标准比色液；,在,10,时应保持澄明。,碘值为,79,128,；,皂化值为,185,200,；,酸值不大于,0.56,。,碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。,皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。,酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。,考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，,酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。,矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。,注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。,3,、其他注射用溶剂,(1),乙醇,本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的,LD,50,静脉注射为,，皮下注射为,。,采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达,50%,，如氢化可的松注射液。,可供肌肉或静脉注射，但浓度超过,10%,肌内注射就有疼痛感。,(2),甘油,本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。,毒性：对小白鼠的,LD,50,皮下注射为,10ml/kg,，肌内注射,6ml/kg,，大白鼠静脉注射,LD,50,为,5,6g/kg,。,常用浓度一般为,1,50%,。,(3),丙二醇,即,1, 2-,丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。,在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下,(250,以上,),可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。,可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。,毒性：小鼠腹腔注射的,LD,50,为,，皮下注射,LD,50,为,，静脉注射,LD,50,为,5,8g/kg,。,常用浓度为,1%,50%,。,(4),二甲基乙酰胺,(Dimethylacetamide, DMA),本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。,毒性：对小白鼠腹腔注射,LD,50,为,，但连续使用时，应注意其慢性毒性。,常用浓度,0.01%,。,注射剂的附加剂,为了提高注射剂的,有效性,、,安全性,与,稳定性,，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。,附加剂在注射液中的主要作用：,（,1,）增加药物的理化稳定性,（,2,）增加主药的溶解度,（,3,）抑制微生物生长，尤其对多剂量注,射剂更要注意,（,4,）减轻疼痛或对组织的刺激性。,增溶剂、湿润剂或乳化剂： 附加剂浓度范围,(%),聚氧乙烯蓖麻油,1,65,聚山梨酯,聚山梨酯,聚山梨酯,80(,吐温,聚维酮,0.21.0,聚乙二醇,-40,蓖麻油 ,卵磷脂 ,脱氧胆酸钠,普郎尼克,缓冲剂： 用量,醋酸，醋酸钠,枸橼酸，枸橼酸钠,乳酸,酒石酸，酒石酸钠,磷酸氢二钠，磷酸二氢钠,碳酸氢钠，碳酸钠,助悬剂： 用量,明胶,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,果胶,螯合剂： 用量,抗氧剂： 用量,亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸钠,硫代硫酸钠,抑菌剂： 用量,苯甲醇,1,2,对羟基苯甲酸丁酯、甲酯,苯酚,三氯叔丁醇,硫柳汞,稳定剂：,肌酐,甘氨酸,菸酰胺,辛酸钠,注射剂的等渗与等张调节,等渗溶液（,isoosmotic solution,）：与血浆渗透压相等的溶液。,等张溶液（,isototlic solution,）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,调节渗透压的方法,冰点降低数据法,氯化钠等渗当量法,W =,0.52 - a,b,氯化钠等渗当量系指与,1g,药物呈等渗的氯化钠质量。,三 、热原,热原,(Pyrogens),是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。,含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至,40,，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。,1,、热原的组成,热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。,内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖,(lipopolysaccharide),是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素,=,热原,=,脂多糖。,热原的分子量一般为,10,10,5,左右。,2,、,热原的性质,(1),耐热性,一般说来，热原在,60,加热,1,小时不受影响，,100,也不会发生热解，在,1803,4,小时，,25030,45,分钟或,6501,分钟可使热原彻底破坏。,(2),滤过性 热原体积小，约在,1,5nm,之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。,但活性炭可以吸附热原；,(3),水溶性 热原能溶于水；,(4),不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；,(5),其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,3,、,热原的除去方法,(1),高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于,250,加热,30,分钟以上，可以破坏热原；,(2),酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；,(3),吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为,0.1%,0.5%,。,此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；,(4),离子交换法 国内有用,#,301,弱碱性阴离子交换树脂,10%,与,#,122,弱酸性阳离子交换树脂,8%,成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；,(5),凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶,(,分子筛,),制备无热原去离子水；,(6),用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超滤法也能除去热原。,4,、污染热原的途径,(1),从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；,(2),从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；,(3),从容器、用具、管道和装置等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；,谢谢,