结直肠癌化疗进展摘要

Click to edit Master text styles,Second levelThird level,Fourth level,Fifth level,2020/11/3,*,结直肠癌内科治疗进展,2020/11/3,1,大肠癌,：经济发达国家 常见的恶性肿瘤,北美,、西欧、,北欧,、,新西兰,大肠癌,均居恶性肿瘤发病率，死亡率第,二,位,.,发病率,达,20-50,/10万,.,约每年出生,25,个婴儿中，今后可能会发病,.,2020/11/3,2,发病数进展情况（万）,美国,1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3%,法国,每5年发病数增加 10%,.,日本,1947-1978年死亡数增加 1.53倍,.,2020/11/3,3,我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第4 - 6位.,经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村. “大城市多于小城市” 其中： 直肠癌 占 56-70% 乙状結肠癌 - 12-14% 降結肠癌 - 3-4 % 脾曲 - 0.6-3 % 横結肠癌 - 3 % 肝曲 - 0.7-2.7% 确诊时约 50% 已属晚期.,2020/11/3,4,我国上海：,据1963年统计：,大肠癌,死亡率,低于胃，肝，肺，食管等癌居第,5-6,位,.,发病率,80年代比60年代增加,3,倍,90,年代发病率呈迅速,.,2020/11/3,5,临床各期大肠5年生存率,T,M AJCC Dukes 5 Y(%),T,1,T,2,A,1,B,1,85-95 N,0,M,0, T,3,T,4,B,2,B,3,60-80 N,0,M,0, AnyT C 30-60 N,1,-,3,M,0, AnyT C,5 AnyN,M1,2020/11/3,6,影响予后因素,年龄： 1988年,Domergue,报,道大肠癌中80%年龄,30,的病人确诊时病期已为,Dukes,C,或,D,.,症,状常不明显,.,病理类型：,粘液腺癌,易外侵或向远处转移,.,（,30,岁病例约占,46.4%,) 病灶,4,cm，,全,环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N,及微血管,微淋巴管,癌,栓,(,+,).,2020/11/3,7,肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后好. 但,直肠下段,1/3,Dukes C,期 病人的5年生存率较低,.,术前,Dukes B.C,期病人,CEA,异,倍体,予后差,.,正倍体5 年生存率,43,%,.,异倍体5年生存率,19,%,.,2020/11/3,8,大肠癌治疗策略,局部可切除肿瘤 晩 期,(50-70%),(30-50%),术前辅助治疗 手术 局部晚 转移 （5%） （25%） 治 愈 术后辅助化疗 术前辅助化疗 全身化疗 (45%） 或局部放疗 复 发 手 术 进 展 术后辅助化疗,线化疗,复 发,线化疗,2020/11/3,9,大肠癌单纯手术治疗5年生存率 徘徊在50%左右,，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调,综合治疗,局部放疗为研究热点.,术前放疗,(1),凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨,N,支等,. （2)可,使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率,.,Stevens,(1976);,Dilepich,(1978);,上海医大肿瘤医院报道,(1988,）,:,“,均提示术前放疗可提高切除率25%”,Mendehuil,(1983),报道术前放疗可使盆腔,L.N.M,率降低50%,.,2020/11/3,10,Mohiuddin,(1984),随访研究：,远处转移发生率,（%） 单纯手术组 57,术前放疗组,24,上海医大肿瘤医院随访研究：,Dukes A(%),远处M率(%) 5年生(%),手术组 22.1 20.3 41,术前放,36.8 5.2 71,2020/11/3,11,术后放疗减少局部复发,提高生存率.,Gunderson,(1987),对术后放疗复发率的研究：,组 别 复发率（%）,Dukes C,单纯手术 45-65,术后放疗 9-10,Dukes B LN(-),单纯手术 25-30,术后放疗 5-6,2020/11/3,12,Hoskins(1989),术后放疗5年生存率%研究,分 组 5年生存率%,Dukes B,单纯手术 44,术前放疗 76,Dukes C,单纯手术 23,术前放疗程 52,2020/11/3,13,Tepper,报道术后放疗5年生存率研究结果,分 期 单纯手术 术后放疗,(%,）,Dukes B,2,47,76,Dukes B,3,27,69,DuKes C,1,25,69,Dukes C,2,27,34,Dukes C,3,0,13,2020/11/3,14,术前放疗,+,手术,+,术后放疗,（三明治式方案）,(1),术前1次5,Gy,放疗+手术+术后放疗45,Gy/5,周.（术后病期系,Dukes A.,不再放疗),(,2,),术前5G,y/5,次+手术+术后放疗45,Gy/5,周.,Mohiuddin(1985),报道,Dukes C,患者经三明式治疗,5,年生存率可达,78,%.对,Dukes B,病人未见改善.,2020/11/3,15,晚期大肠癌化学治疗,2020/11/3,16,转移性大肠癌的化疗评价,与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月. 可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.,2020/11/3,17,结直肠癌单药化疗的效果（,Moertel,1976）,药 物 例 数 客观有效率 %,5,FU 359 17,FUDR IVB 14722,MMC,6912,BCNU,75 9,CCNU,6910,Chlorozotocin,66 8,Me-CCNU,3818,FT-207 3614,ICRF-159,25 12,Triaznate,2917,2020/11/3,18,5,FU,各种用法治疗结直肠癌的结果,用 法,例数,客观有效率,(%,）,IV. SLD,1355 19,IV. SLD +QW,13439,IV. QW,19721,Modified SLD,22730,8-24h infusion,10617,Oral,8819,Total,210721,2020/11/3,19,结直肠癌联合化疗的结果,方 案 例 数 客观有效率%,5,FU,MMC,136 18,5FU,Me-CCNU,133 16,5FU,Me-CCNU,VCR,137 27,5FU,Me-CCNU,DTIC,101 15,5FU,DDP,138 19,2020/11/3,20,5,FU,类药治疗结直肠癌的结果,药物 例 数 客观有效率（%）,5,FU,2301 21,FT-207,8411,UFT -27,HCFU 3043,Furtulon 76 9.2,FUDR -14,2020/11/3,21,5,FU,治疗的重大发展：生化调节,生化代谢调节：,以靶细胞内正常代谢物（如,叶酸,）使细胞毒性药物（如5,FU）,的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用,.,联合化疗：,在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化,.,2020/11/3,22,IV,LV,/,5FU,vs,5FU,:meta,分析,（,JCO 1992.10:896-903）,例数：,1381例,来源：,9项随机对照临床试验,（,GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna）,结果：,OR M.S.,(,m,),IV,LV,/5FU,23%(181/803) 11.5,5FU alone,11%(64/578) 11.0,2020/11/3,23,结直肠癌：,LV,生化调节,Meta,分析：,疗效提高1倍，生存无改善,.,晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用,.,最佳方案（,LV,/5FU）,未定,.,NCCTG/Mayo,方案美国最常用，可作比较,.,De Gramont(,双周）,方案欧洲广泛使用,.,2020/11/3,24,Mayo (NCCTG) regimen,(,据,Poon,等，1989,),Leucovorin,20mg/m,2,IV Bolus,5FU425mg/m,2,Qd,5,（,每4-5周重复,）,2020/11/3,25,De Gramont regimen,（,据,De Gramont,等，1995）,Leucovorin,200mg/m,2,IV over 2h,5FU 400mg/m,2,IV bolus,5FU 600mg/m,2,IV infusion(22h),d1-d2,每2周重复,2020/11/3,26,5,FU,400mg/m,2,IV bolus,Leucovorin,400mg/m,2,2h,5,FU,CI,2.4g-3.6g/m,2,/48h,GERCOD,试验：简化每月2次,2,0,48,h,2020/11/3,27,De Gramont,方案与,Mayo,方案比较,（,III,期随机临床试验）,项 目,LV5FU2NCCTG/MAYO P,值,例 数,217 216 -,有效率（%）,32.6 14.4 0.0004,中数,PFS（,周）,27.6 22.0 0.0012,中数,OS（,周）,62.0 56.8 0.067,3,0,-4,0,毒性（%）,11.1 23.8 0.0004,主要毒性,手足征口炎、腹泻 -,2020/11/3,28,长期持续静脉灌注（,PVI）,5Fu,5,Fu,为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注,（,Protractive Venous Infusion)PVI,毒性低,可用至很高剂量.,Lokich,(1989),报告用300,mg/m,2,/,日，可连用68周,有效率30%,.,Meta,分析,：1219例肠癌随机比较,PVI,5Fu（300mg/m,2,/,日3-5,W）,与,IVB,5Fu（400-600mg/m,2,/,日3-5,W ）,有效率,:,分别为,22%（3%，19%）：14%（2%，12%）,.,中数缓解,:,7.1:6.7,月,毒性,:,3/4,G,血液,4%:31%,手足征为,34%:13%,.,2020/11/3,29,治疗结直肠癌的新药,叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂,（,Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331),口服氟嘧啶类药（,UFT+LV，S-1，Capecitabine,BOF-A,2,Eniluracil+5FU),草酸铂,（,Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin),拓朴异构酶,I,抑制剂：,CPT-11,（Irinotecan, Campto),2020/11/3,30,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,特点,:,1,.,不需要代谢活化,.,2,.,不易迅速分解,.,3,.,不能插入核酸（,RNA，DNA）,中,.,4,.,竞争物（5, 10-,CH,2,FH,4,）,为维生素,无蓄积毒,.,5,.,直接抑制靶酶,.,2020/11/3,31,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694).,MTA (LY 231514,多靶抗叶酸),.,Nolatrexed (Thymitaq, AG 337).,ZD 9331.,2020/11/3,32,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694),期毒性：,BM、,肝功异常、乏力，推荐3,mg/m,2,，每3周1次,.,期：172例中有效26%，其中,CR 4,例,.,期：与,FU/FA,疗效相近,(19.3%:16.7%).,与放射、化疗药协同：,提高5,FU,峰浓度，,AVC (,先,R,.,后,F).,与,CPT-11,有序贯协同作用, 亦可与,Oxal,合用,增加直肠癌对放射敏感性,.,2020/11/3,33,Nolatrexed (Thymitaq, AG-337),亲脂性, 可被动进入细胞,.,5天灌注毒性与5,FU,相似,.,对结肠癌的疗效不高(仅个别达,-,PR),5,F,与,Raltitrexed,无交叉抗药,.,2020/11/3,34,LY231514 （MTA）,除抑制,TMPS,外，可抑制,DHFR（,二氢叶酸还原酶）和,GARFT（,糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）,期推荐剂量：600,mg/m,2,10,分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。,期：39例中,CR 1，PR 5，SD 18，,有效16%,2020/11/3,35,ZD 9331,期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常,与,CPT-11,（180mg/m,2,）,合用时，推荐用90,mg/m,2,i.v.30,分钟，每2周1次,.,二线治疗16例肠癌，14例,SD.,用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效,.,2020/11/3,36,新型口服氟嘧啶类药,优福啶（,UFT）+,LV,S-1,希罗达（,Xeloda,Capecitabine),Emitefur(BOF-A,2,),Eniluracil(776C85),2020/11/3,37,UFT+,LV,UFT FT207,/,Uridin,=,.,UFT+,LV,:,连续性双重生化调节,.,LV,-,稳定三重复合物,（,FdUMP,TMPS,CH,2,FH,4,),.,Uridin,-,抑制,DPD，,阻止5,FU,降解,.,I,期： 口服28天，每35天重复,.,限量毒性：腹泻,.,II,期：,UFT300-350mg/m,2,/d，,LV,150mg/d（,分5次），,有效42.2%(45例中,CR1,例,PR18,例),.,III,期:正在与,iv,5FU/,LV,比较及用于辅助化疗,.,2020/11/3,38,S-1,FT207,/CDHP/OXO,= 1：0.4：1（,克分子体积）,CDHP,抑制,DPD,酶比,Uridin,强200倍,.,OXD（,乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5,FU,磷酸化,.,I,期,MTD,为45,mg/m,2,，Bid,共4周,.,毒性：腹泻,II,期：8例乳癌有效率42%，,肠癌（62例）有效35.5%,.,2020/11/3,39,Emitefur,（,BOF-A,2,，,依米替氟,）,EM-FU/CNDP=1：1（,克分子浓度）,EM-FU,为5,FU,的隐蔽形式，体内相对抗分解,CNDP,抑制,DPD,酶比尿嘧啶强2000倍，且对5,FU,活化必需的磷酸化有弱抑制作用,.,I,期： 100-400,mg/m,2,/d，,每4周一疗程（用2周）,毒性：食欲不振、腹泻、,BM、,恶心、呕吐,.,II,期：,NSCLC 62,例，有效18%，胰腺癌34例，有效,20.6%,.,2020/11/3,40,Eniluracil,( 776C85 ),为,DPD,的潜在不可逆灭活剂（使内源,DPD 99%,灭活）与5,FU,同服，令5,FU,生物利用度和半衰期增加，动物实验令5,FU,治疗指数提高3-6倍,.,I,期：10-40,mg/d,对,DPD,产生最大灭活,.,毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎,.,II,期：5,FU 1mg/m,2,Eniluracil,10mg/m,2,每日服,2次，共28天，每5周一疗程，,45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效,.,2020/11/3,41,Xeloda:,结直肠癌,II,期临床试验,观察项目 持续疗法 间歇疗法,+,Leucovorin,(n=39) (n=34) (n=35),客观有效率（%）,21,24,23,（95%可信区间）,9-36 11-41,10-40,CR（%）,5 3 6,*,PR（%）,15 21 17,SD（%）,51 62 63,PD（%）,21 9 9,TTP（m),4.2 7.5 5.4,(95% CI),2.8-7.0 4.0-9.0 2.9-5.7,*,为确认后的疗效,2020/11/3,42,希罗达,：肿瘤有效率,希罗达,(,n=603),5,-,FU/,LV,(,n=604),PR + CR (%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,p0.0001,病情稳定 (%),52.9,57.6,*,IRC,=,独立审查委员会,Integrated CRC,研究者,13.2,2020/11/3,43,希罗达,：总生存率,Integrated CRC,希罗达,(,n=603),5-FU,/LV,(n=604),中位生存期 (,CI),希罗达,:,13.1 (12.014.1)5-,FU/,LV,: 13.1 (11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间 (月,),估计可能性,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,2020/11/3,44,Irinotecan (CPT-11,Campto.,开普拓),喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物,SN38，,活性为喜树碱的10倍,.,期临床，推荐剂量350,mg/m,2,，,每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（,Loperamide,2mg Q2h）,控制,.,期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8% (15-32%)，二线17.7% (17-27%),.,与支持疗法,(,BSC),比, 一年生存率36.2%:13.8%,与5,FU,比较，中数,TTP(6.5:5.1,月),MS(8.9:7.4,月),.,2020/11/3,45,CPT-11、,5FU/,LY,VS,5FU/,LY,VS,CPT-11,（Saltz et al, ASCO 1999,#,898）,1%,1%,1%,药物相关死亡,11%,37%,23%,粒细胞减少,G4,30%,13%,22%,G3/4,腹泻,12.0,12.6,14.4 (,P=0.173),中数,S (,月),3.1,3.8,5.0 (,P=0.005),中数,TT F(,月),4.2,4.4,6.9 (,P=0.008),中数,PFS (,月),17%,18%,33% (,P=0.001),Confi OR,29%,27%,49% (,P=0.001),OR(CR+PR),223,221,222,可评例数,CPT-11,(125mg/m,2,/w) 4/6w,F,L,(425,20) 5d/4w,I,F,L,(125,500,20)QW4,方 案,2020/11/3,46,草酸铂(,Oxaliplatin, Eloxatin,奥沙利铂),双氨环已铂的复合物,(第三代铂化合物),与,DDP,比较: 水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，,BM,抑制较轻,神经毒较明显,.,实验研究：对,DDP,耐药的肠癌细胞株有效,.,期：推荐剂量130-135,mg/m,2,每3周，外周神经毒为蓄积性,.,单药对肠癌疗效10%,(,二线,),与,FU/,LY,合用：28%,(0-53%).,时辰给药,Eloxatin,(4Pm),FU/,LY,(4AM),疗效为53%,(,对照组,),仅,32%.,2020/11/3,47,草酸铂,联合化疗的其他经验,与,Raltitrexed,治廖,FU/,LV,抗药的肠癌，有效率16%,.,与,UFT+,LV,治晚期肠癌有效率为35%,.,与,L-OHP,合用,（,XELOX）,，,正探索不同剂量方案,.,正在探索,L-OHP,、,CPT-11,和,FU/,LV,三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性,.,2020/11/3,48,Eloxatin,and,Irinotecan,in ACC,毒性不会重迭,.,胸苷酸合成酶非依赖性治疗,.,临床前研究：两者有协同作用,.,先用,E,后用,I,是最好的安排,.,已有多项临床/期研究作为第二线方案，疗效从,25%42%,.,2020/11/3,49,FOLFOX,FOLFIRI,VS,FOLFIRI,FOLFOX,法国期最后结果(,Tournigand,等，,ASCO 2001,#,494)Oxaliplatin (100mg/m,2,)or CPT,-11,(180mg/m,2,+de Gramond),3%,6%,呕吐,8%,17%,神经炎,8%,4%,腹泻,34%,17%,WBC,7%/6%,18%/11.5%,切除/全切率,8.4月,8.9月,PFS（,按一线）,3/42(7%),10/46(21%),RR（,第二线）,61/106 (57.1%),61/109(56%),RR（,第一线）,FOLFIRI,FOLFOX,交叉方案,3/4,G,毒,性,2020/11/3,50,N9741：,Oxal,or,CPT-11,+,5Fu/,LY,or,Oxal,+,CPT-11,in ACC,(Goldberg,等，,ASCO 2002，,#,511),Oxal,(Wasserman):,6个协作组(,Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC),共795例晚期结直肠癌(,ACC),入组，随机分：,I,F,L,(Saltz,方案)：,CPT-11,125mg+,LV,20mg,/,5Fu,500 mg d1.8.15.22 Q6w,FOLFO,x,4,(de Gramont)：,Oxal,85mg,d1+,LV,200mg,/,Fu400mg.i.v.b+600mg,22hCI d1，2. Q2W,IR.+,Oxal,85mg+,CPT,-11,200mg d1 Q3W,随机,(795例),2020/11/3,51,N9741：,疗效分析,（,Goldberg,等，,ASCO 2002,#,511）,0.80,0.67,-,危险比例,28,38 (,P=0.03),29,RR (%),65,71 (,P=0.002),58,1年生存率(%),16.7,18.6,14.1,OS (,月),6.7,8.8(,P=0.0009),6.9,TTP (,月),264,267,264,例数,(,wasserman),IR,+OX,(,de Gramont),FOLFOX,4,(,Saltz),I,F,L,研 究 组,注:疗效及生存均以,FOLFOX 4,较佳,2020/11/3,52,N9741：,毒性死亡分析,（,goldberg,等，,ASCO 2002,#,511）,其它毒性,肿瘤,GI+,血管,血管征,死于:,GI,征,入组60天内死亡,例 数,研究组,3,3,2,3,6,13,279,(,Saltz),I,F,L,2,2,-,1,-,5,269,(,de Gramont),FOLFOX,4,2,2,-,-,1,5,265,(,wasserman),IR.,+OX.,注: 毒性死亡以,IFL,方案最明显.,2020/11/3,53,N9741：WHO 3,级以上毒性,（,ASCO 2002，,#,511）,11,10,12,感染,9,2,15,发热中性粒,37,48,47,中性粒,2,5,5,血栓,26,11,37,腹泻,6,3,8,脱水,21,4,10,呕吐,14,6,10,乏力,IR.+,OX.%,FOLFOX,4,I,F,L,毒 性(3),注: 总体毒性以,FOLFOX4,最轻。,2020/11/3,54,小 结(1),5,Fu,/,LV,是晚期肠癌最基本的治疗方案,5,Fu,为时间依赖性药物，长时间灌注(,PVI,)，,de Gramont,方案粘膜毒性比,Mayo,方案轻，疗效较好,.,其它有效新药包括:,Oxaliplatin,CPT-11,，,ZD-1694,MTA,口服,UFT,/,LV,，,Xeloda,等,.,经初步临床比较，联合方案以,CPT-11,，,Oxal,与,Fu/,LV,(,Mayo，de,Gramont,),或,xeloda,合用较有效，但,Oxal,+Fu,/,LV,(,或,Xeloda,),毒性较轻,.,2020/11/3,55,小 结 (2),目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值,.,进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：,环氧化酶（,COX-2）,抑制剂,epothilones，,金属蛋白酶抑制,marimastat,，,单克隆抗体（抗,HER2/Neu,抗,EGFR,，,抗,VEGF,抗,TGF-2,，,C-225,，,Iressa,）,等,.,2020/11/3,56,