苯乙胺类拟肾上腺素类药物分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,苯乙胺类拟肾上腺素类药物分析,基本要求,一、掌握,苯乙胺,类拟肾上腺类药物的结构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点,。,二、熟悉,主要苯乙胺类拟肾上腺素药物杂质的结构、危害、检查方法与含量限度,三、了解,影响苯乙胺类拟肾上腺素药物稳定性的主要因素、体内样品与临床监测方法,第一节 结构与性质,一、基本结构与典型药物,R,1,CH,CH,NH,R,2, HX,OH R,3,*,拟肾上腺素类,*,盐酸克仑特罗,无酚羟基,盐酸麻黄碱,弱碱性,酚羟基,特性,芳伯氨基,特性,紫外吸收,光学活性,化学性质,烃氨基侧链为仲胺氮，显弱碱性,邻苯二酚,/,酚羟基，,FeCl,3,反应，易氧化,手性碳原子，具有旋光性,盐酸克仑特罗,苯环,二、主要理化性质,一、与铁盐的反应,Ar-OHFeCl,3,络合显色,多为绿色,紫色,/,紫红色, 碱液,详见,P224,第二节 鉴别试验,二、与甲醛硫酸反应,在此试剂中形成醌式结构而显色,药物,甲醛,-,硫酸,肾上腺素,红色,重酒石酸去甲肾上腺素,淡红色,盐酸去氧肾上腺素,玫瑰红橙红深棕红,盐酸异丙肾上腺素,棕色暗紫色,具有,Ar-OH，,易被氧化剂,I,2, H,2,O,2, K,3,Fe(CN),6,氧化而显色,三、还原性反应,酸性下：,重酒石酸去甲肾上腺素,酒石酸氢钾饱和溶液,肾上腺素,盐酸异丙肾上腺素,重酒石酸去甲肾上腺素,I,2,5,Na,2,S,2,O,3,深红棕,紫色,无色,/,微红,/,淡紫,互相区分,四、 双缩脲反应,是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于盐酸麻黄,碱，盐酸去氧肾上腺素鉴别,盐酸麻黄碱,蓝紫色,乙醚,+CuSO,4,+ NaOH,醚层,(紫红色),盐酸去氧肾上腺素,紫色,无色,五、吸收光谱特征,例如：盐酸异丙肾上腺素,mg/ml ,max,详见,P226,一、酮体检查,本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，,若氢化不完全，易引入酮体杂质。,第三节 特殊杂质与检查,肾上腺素酮,220 260 300nm,肾上腺素,及,肾上腺素酮,的紫外吸收曲线,max,310nm,310nm,处，肾上腺素无吸收，酮体有吸收,采用,UV,法检查：,利用酮体在310,nm,有吸收，本类药物无吸收。,例如：,二、有关物质的检查,盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇,TLC,盐酸苯乙双胍,PC,其他,HPLC,第四节 含量测定,非水溶剂的种类：,酸性溶剂,：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强 相对碱度，,如冰醋酸,碱性溶剂,：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强相对酸度，,如二甲基甲酰胺,两性溶剂：具有酸、碱性能，如,methanol,惰性溶剂：没有酸、碱性的溶剂，丙酮、氯仿,一、非水溶液滴定法,弱碱性,(一) 基本原理,当,HA,酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低,HA,的酸性，使反应顺利地完成。,BH,+,A,-,+,HClO,4,BH,+,ClO,4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件,(二) 一般方法,供试品,+,冰醋酸,10,ml-30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%,醋酸汞,的冰醋酸液3,ml-5ml,结,果,高氯酸滴定液,以空白试验校正,(三) 问题讨论,:,pK,b,8,的有机弱碱及其盐类的含量测定,pK,b,为,8,13,的弱碱性杂环类药物，可采用本法, ,采用合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法,药物,pK,b,为,8,10,时， 选冰醋酸作为溶剂,为,10,12,时，选冰醋酸与醋酐的混合溶液,12,时，应用醋酐作为溶剂,比醋酸合质子的酸性更强，,可增强药物的碱性,2(,CH,3,CO),2,O,(CH,3,CO),3,O,+,+ CH,3,COO,-,醋酐合乙酰氧离子,在冰醋酸中加入不同量的,甲酸,，也能,使滴定突跃显著增大,，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。,冰醋酸中的酸性,:HClO,4,HBr,H,2,SO,4,HCl,HSO,4,-,HNO,3,当被置换出的酸的酸性较强，则此置换反应无法定量完成。,盐酸盐,的酸性较强，因此,滴定前预先加入醋酸汞,与氢卤酸生成在冰醋酸中难解离的卤化汞，从而消除氢卤酸对滴定反应的不良影响。,3.滴定剂的稳定性,溶剂冰醋酸具有挥发性，膨胀系数较大，,温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。,若滴定样品与标定,HClO,4,溶液时的温度不一致，温差未超过10时，应将高氯酸滴定液的浓度用公式加以校正,：冰醋酸的体积膨胀系数,温差超过10时，应重新标定,4.终点指示方法,常用电位法和指示剂法。,电位法：玻璃电极为指示电极,饱和甘汞电极为参比电极,指示剂：结晶紫（,crystal violet,，,CV,）,碱性 酸性,紫,、,蓝,、,蓝绿,、,绿,、,黄绿,、,黄,在滴定不同强度的碱时，终点颜色变化不同。,较强的碱应以蓝色或天蓝色为终点；,较弱的碱应以黄绿色或黄色为终点。,最好以电位滴定法作对照，以确定终点的颜色。同时应作空白试验以减少滴定终点误差。,N,能键合多个质子，表现为多元碱,非水滴定法测定有机碱含量的优点,1,在水中难以溶解或易发生水解的有机碱及其盐类，都可按非水法测定,2,由于有机溶剂的电离常数低，用于少量样品的滴定也有明显的终点,3,方法简便、快速，样品取量少，结果也较准确,本类药物的原料药多采用此法。,1,.,重酒石酸去甲肾上腺素的测定,相当于,B,的有机酸盐，可直接滴定,相当于,B,的盐酸盐，不能直接滴定，需加,Hg(Ac),2,处理后滴定,相当于,B,的,H,2,SO,4,盐，可直接滴定至其硫酸氢盐，加醋酐提高碱性,二、溴量法,适用：重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素,基本原理：具苯酚结构，酚羟基的邻对位,H,为活泼,H,，能与过量的溴定量发生溴代反应,剩余,定、过量,3,结果用,空白试验,进行校正,三、,UV,与比色法,：结构中苯环具有紫外吸收,2.,比色法：,利用药物分子结构中的,Ar-NH,2,重氮化偶合显色,，如：盐酸克仑特罗栓,利用药物分子结构中的,Ar,-OH,与,Fe,2,络合显色,，进行比色测定，如：盐酸异丙肾上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液,四、,HPLC,肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液等,动物组织中盐酸克仑特罗的,GC-MS,测定,2009,瘦肉精事件,2011,年，央视,315,特别行动,“,健美猪”真相,曝光双汇子公司收购含“瘦肉精”猪肉,第五节 体内药物分析,盐酸克仑特罗,平喘药,非兽药,非饲料添加剂,使用剂量是人用药剂量的,10,倍以上，才能达到提高瘦肉率的效果。,中毒：肌肉颤动、心悸、心律失常、心动过速,检测方法,GC-MS,HPLC,HPLC-MS/MS,色谱高效快速,分离,+,质谱高灵,敏度定性,法定方法,专属性好、选,择性强,缺点,:,样品处理,时间长、繁琐,用于动物源性,食品肌肉和,内脏的检测,练习与思考,简答题：,1.,简述非水溶液滴定法的滴定原理和应注意的实验条件？,2.,简述苯乙胺类拟肾上腺素药物的基本理化性质和鉴别法？,3.,瘦肉精（盐酸克伦特罗）的危害与检测,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,