消化系统类癌临床研究现状

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类癌,消化系统类癌临床研究现状,概述,：,类癌的发现和研究已经有,100,余年的历史，于,1907,年,Obemdorfer,首先描述并命名本病。,1.1,什么是类癌 类癌是一种特殊类型的肿瘤，起源于,APUD,系统中的肠嗜铬（,Kultxchizsky,）细胞,此种细胞来源于胚胎的神经嵴细胞。因为类癌细胞有嗜银性，又称为嗜银细胞瘤；因为类癌能产生许多肽类和胺类生物活性因子，故又称为神经内分泌肿瘤。,1.2,病因与发病机制 还不清楚。是否与遗传因素、环境因素有关？与消化道息肉、炎症有无关系,?,类癌分泌的血清素（,5-,羟色胺，,5-HT,），对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经细胞有刺激作用，使胃肠蠕动增强，分泌增多。类癌产生的生物活性因子所引起的一系列临床症状，称为类癌综合征。,产生类癌综合征的主要物质是,5-HT,和缓激肽，组织胺也参与部分作用。,5-HT,经肝产生的代谢产物能使肺动脉瓣及心内膜下纤维化，可使右心瓣膜发生病变，肺动脉瓣和三尖瓣缩短增厚、僵硬、联合粘连，导致新功能不全。,正常情况下，食物中摄入的色氨酸仅,2%,左右被用作,5-TH,的合成，,98%,进入烟酸及蛋白合成的代谢途径。但在类癌综合症的病人，,60%,的色氨酸可被瘤细胞摄取，经色甘酸羟化酶催化成,5-,羟色胺酸（,5-HTP,），再经多巴脱羧酶变成,5-HT,，部分储存于瘤细胞的分泌颗粒内，其余部分直接进入血液内。,5-HT,经肝、肺、脑中的单胺氧化酶,MAO,降解成,5-,羟吲哚乙酸,(5-HIAA,自尿内排出。,起源于中肠系统的类癌病人血清中,5-HT,水平升高，而尿内,5-HIAA,排出增加，临床出现典型的类癌综合征。前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使,5-HTP,转变成,5-HT,，,5-HTP,就直接被释放进入血液内，因此病人血清内,5-HTP,水平升高，而,5-HT,不升高。病人尿中,5-HTP,及,5-HT,排出增加，而,5-HIAA,增加不明显，此即不典型类癌综合征。,1.3,病理特征 典型的消化道类癌瘤体较小（直径在，多在左右），常为黄色或灰色黏膜下结节样肿块，质硬，黏膜表面多完整，形态不一，呈结节状、息肉样或环状等形态。少数流体表面可形成溃疡，外观酷似腺癌，常侵入肌层和浆肌层。部分类癌为多源性。类癌细胞在显微镜下呈方形，柱状，多边形或圆形，细胞核均匀一致，很少有核分裂，细胞浆内含嗜酸性颗粒。,直肠类癌切除标本,电镜观察，消化道各部分类癌胞浆内颗粒形态与组织化学呈不同表现：小肠类癌细胞内含较多而多形态的颗粒，银染色反应阳性，故为亲银性；胃类癌细胞內颗粒圆形，银染色反应时必须加入外源性还原剂才呈阳性反应，故为嗜银性；直肠类癌细胞颗粒大、圆形、均匀一致，亲银、嗜银染色反应均阴性，故为无反应性。,1.4,发病情况 类癌可发生于任何年龄，出生后,10,天,-92,岁均可发生，以,40-60,岁多见。类癌比较少见，占全部恶性肿瘤,0.05%-0.2%,，占胃肠道肿瘤,0.4-1.8%,。国外统计发病率为万，国内类癌检出率为万。,1.5,类癌发生部位,90%,以上类癌发生在消化系统，上至贲门下至肛门均可发生，以阑尾最多见，其次是直肠、末端回肠，少见于结肠、小肠、胃十二指肠、胆道、胰腺。除消化系统外，,10%,的类癌发生在呼吸系统、甲状腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、皮肤等部位。,类癌转移途径：直接侵润生长、淋巴转移、血行转移。最多见转移脏器是肝脏和淋巴结。其他少见转移部位：骨、肺、脑、卵巢、附睾、皮肤、骨髓、后腹膜、眼眶、肾上腺、脾、胰腺、肾、甲状腺、膀胱、前列腺、子宫颈、乳腺。,1.6,类癌分型,Williams,等学者根据类癌发生部位和细胞银染色反应，将类癌分为前肠、中肠、后肠三种类型。各型类癌的病变部位及特征如下。,各型类癌病变部位及特征,-,类型 病变部位 亲银反应 嗜银反应 临床症状,-,前肠型,发生在胃、十二 阴性 阳性 少有，或有不典型类癌,指肠、空肠、胰 综合征,腺、呼吸系统,中肠型 发生在回肠、阑 阳性 阳性 常有类癌综合征,尾、横结肠及升,结肠,后肠型 发生在降结肠、 阴性 可疑 少有类癌综合征,直肠 阳性,-,说明：,亲银反应：用硝酸银染色类癌细胞后，胞浆颗粒呈现棕黑色（银反应颗粒），称为亲银反应阳性。,嗜银反应：类癌细胞在银染色反应时，需加入还原剂才会出现银反应颗粒，称为嗜银反应阳性。,2,临床表现,2.1,局部症状：右下腹痛：阑尾类癌可引起其管腔阻塞而致炎症，出现右下腹痛；肠梗阻症状：小肠类癌及其转移所致；腹部肿块：类癌侵犯周围组织或转移所致；消化道出血、贫血；呼吸道系统症状：消化系统类癌转移致肺或支气管所致。,2.2,类癌综合征 中肠型类癌常有类癌综合征。前肠型类癌、后肠型类癌少有类癌综合征出现，如果有肝转移，则常有类癌综合征。类癌综合征的临床表现如下；,（,1,）皮肤阵发性潮红（,63%-94%,），一般历时,5-10min,，起始于面、颈、胸，后扩展至其他部位，呈深红、青紫与苍白的特征性三色变化。病久后，持时长久；胃肠症状（,68%-84%,）：腹痛、腹泻，肠梗阻，多伴有皮肤潮红；,（,3,）肺部（,8%-25%,）：皮肤潮红同时伴哮喘样呼吸困难，严重者引起慢性哮喘性支气管炎、肺气肿；（,4,）心血管（,11%-53%,）：晚期引起心脏瓣膜和肺动脉瓣病变，以右心瓣膜病变居多，严重时出现心衰；,（,5,）肝肿大、触痛和结节；（,6,）关节炎、关节肿胀；（,7,）肾：水肿、蛋白尿；（,8,）中枢神经系统：神经精神症状；（,9,）孕妇：可出现早产、死胎或生产多发性先天性畸形儿；,3,诊断及鉴别诊断,3.1,诊断 术前诊断往往困难。凡有下列情况应考虑类癌可能：,右腹部肿块、长期体重下降、有腹泻病史者，应疑有小肠类癌；,出现不能解释的间断性腹泻、阵发性潮红、哮喘或精神症状者，提示类癌综合征存在，如伴肝肿大，更应考虑本病可能；,慢性低位性肠梗阻伴便血、病程长、一般情况好者；,出现肺部肿块，并且长期生存、伴有阵发性皮肤潮红、哮喘者。,临床出现以上,4,种情况之一者，应该考虑类癌可能存在。因为类癌缺乏特殊征象，因此诊断较困难。而且因为少见，警惕性不高，临床往往被忽视，或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等。当出现类癌综合征时，诊断容易。类癌患者血清,5-HT,含量增加，多为,83-510umol/24h,（正常值,11-51umol/24h,）；尿中,5-HIAA,排出增多，常超过，一般为（正常值小于）；尿中,5-HT,排出亦增多（正常值小于,200ug/24h,），这些检测对诊断有意义。,检测时需要禁食,3,天,5-,羟色胺类食物（香蕉、西红柿），以避免结果假阳性，一些药物包括愈创木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪等，也会干扰测试结果。正确取活检是类癌确诊的重要手段。注意：类癌常常同时或者相继并有其他肿瘤！,类癌的诊断，还需选择一下检查：消化道内镜及活检；选择性血管造影对肠道类癌有帮助；腹部,B,超或,CT,检查有无肝转移；直肠指诊和直肠镜检查。,直肠腔内B超,鉴别诊断,3.2.1,阑尾类癌与阑尾炎、克隆病鉴别：阑尾类癌多以阑尾炎表现，容易误诊为阑尾炎，术前诊断困难，多手术时被证实。在行阑尾切除术时，如果发现阑尾的炎症不典型，或者阑尾局部膨大、增厚，应考虑阑尾类癌可能，及时送病理检查，阑尾周围脓肿也应该取阑尾标本送检。消化道钡餐造影和,5-HT,、,5-HIAA,测定等可以鉴别。,3.2.2,小肠类癌应与小肠其他肿瘤鉴别：小肠类癌术前确诊率极低，而且常常合并胃肠道恶性肿瘤。小肠钡餐造影，小肠镜检查，腹部,B,超、,CT,和,5-HT,、,5-HIAA,测定可做鉴别。,3.2.3,结肠类癌应与结肠息肉、结肠癌鉴别：内径下结肠类癌呈现微黄或灰白色半球隆起无蒂息肉状，光滑、中央可见畸形凹陷，可有溃疡，与结肠癌不易区别。须取活检鉴别。,3.2.4,直肠类癌应与直肠腺瘤或腺癌鉴别：直肠镜检查并取活检可确诊。,3.2.5,类癌综合征应与系统性组织嗜碱细胞增多症鉴别：后者皮肤潮红历时,20-30,分钟或更长，常伴瘙痒和色素荨麻疹，骨髓涂片可查到嗜银细胞异常增生。,3.2.5,类癌良、恶性及是否转移的鉴别：类癌大小：直径,1cm,者,90%100%,是良性，,12cm,者,30%50%,转移，,2cm,者,80%100%,转移；侵润程度：侵润肌层者,90%,转移；类癌部位：阑尾类癌几乎全是良性，即使侵润至浆膜转移亦少,2%,。小肠类癌转移率,30%,，结肠类癌转移率为,38%,。胃、十二指肠类癌的转移率比小肠结肠低。胃和结肠类癌比其他部位类癌多恶性。,4,治疗,4.1,手术治疗 手术切除类癌原发病灶是最有效的方法，早期手术效果更好。疑有转移者，应作扩大根治术。小肠类癌恶变率高，应积极做根治术。无转移的阑尾类癌（少有转移）和小的（直径）无症状的直肠类癌可以作局部切除（阑尾切除术；直肠癌局部切除术）。,胃、十二指肠类癌，直径,1cm,者，应作部分胃切除和网膜切除，十二指肠第二、三段类癌，须作胰、十二指肠切除（此手术死亡率高，应慎重掌握）。,当有肝脏转移灶时，最好的姑息治疗是肝叶切除或转移瘤切除，不能手术切除时可做肝动脉插管栓塞或灌注治疗。,类癌心瓣膜病变可以通过修补手术获得显著疗效。,类癌手术并发症较多，包括麻醉意外、手术探查肿瘤时发生类癌危象、手术操作对肿瘤挤压常引发严重低血压。因此，术前需投入大剂量抗血清素药物，备用血管活性药物，要避免使用儿茶酚胺类药物，慎用硫喷妥钠作诱导麻醉。,4.2,内科治疗 内科治疗主要针对类癌释放的血管活性物质以及对症和支持治疗。,4.2.1,血清素合成抑制剂：,5-,氟色氨酸：抑制色氨酸羟化酶的活性，阻断血清素合成。副作用少。,600mg/d,分三次口服。,6-8,周时显效（尿内,5-HT,明显减少）。,4.2.2,血清素拮抗剂：甲基麦角酰胺：,624mg/d,分,3,次口服（药物说明书：每日,6mg,）。急性发作时,14mg,静脉注射，或,1020mg,加于,100200ml,生理盐水中于,12h,内静脉滴注。能够较好控制潮红、哮喘和腹泻。注意：心血管病、消化性溃疡、肝肾损害患者及孕妇忌用。副作用：低血压、晕厥、倦怠、抗药性，长期用可并发腹膜后、心瓣膜和其他组织纤维化性损害及水潴留。,赛庚啶：,630mg,，分,23,次口服，缓解急性症状用,5075mg,加于,100200ml,生理盐水中静脉滴注。疗效及副作用与甲基麦角酰胺相似，但不会引起纤维化性损害。,4.2.3,激肽释放酶抑制剂：抑肽酶：抑制激肽释放酶，作用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压缓解。万,u,静脉注射。,250,万,u/24h,内。,6,氨基己酸：对抗激肽释放酶，先用,5g,静脉滴注，继以,1g/h,维持；苯氧苄胺：强效,-,肾上腺素受体阻断药，使周围血管扩张，可对抗,5-HT,的缩血管作用。严重心血管病禁忌或者慎用。,10mg,，口服每日,2,次。,4.2.4,其他药物：抗阻胺类；皮质类固醇：强的松,15-40mg/d,对伴有类癌综合征的中肠型类癌有明显效果，对其他类癌无效；甲哌氯丙嗪：,10mg,，日,3-4,次。控制潮红。甲基多巴：防止,5-,羟色胺酸转变成,5-HT,的酶抑制药物，,250500mg/68h,，口服，缓解腹泻。善得定（奥曲肽）：,250mg,皮下注射，每日,23,次。可使瘤体缩小、皮肤潮红及腹泻迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效。,4.2.5,化学治疗：阿霉素或,5-Fu,，各有,20%,左右的有效率。链脲霉素与,5-Fu,的联合应用，可取的,33%,有效率。中数有效维持期为,7,个月。,-,干扰素治疗，可缓解类癌综合征症状。,300,万,u600,万,u,，肌注。有效率,47%,，中数有效维持期,34,个月。,4.2.6,中医中药：西黄丸：清热解毒，和营消肿，,3g,，,2/,日。,4.2.6,支持和对症治疗：需要富于营养和卡热的食物，补充蛋白质、足量维生素，避免可诱发皮肤潮红和腹泻的食物：牛奶制品、蛋类、柑橘等。,5,类癌预后 类癌预后较癌好，生长缓慢，一般,1015,年，可长达,40,年。影响预后的相关因素有：类癌部位：发生脏器位置越高，预后越差。类癌大小：类癌体积小（,2cm,）预后较好，反之预后较差，但有例外。有无转移：无转移预后较好。类癌综合征：反复出现类癌综合征者，特别是出现类癌危象者预后较差。,支气管类癌和结肠类癌预后较差，存活时间,1-2,年，多因为心、肺和肝功能衰竭死亡。阑尾、直肠类癌常无转移，易于切除根治，预后最佳，,5,年生存,99%-83%,。胃和回肠类癌出现类癌综合征预后也较好，根治后可存活,5-25,年。,手术,37,例，除大于,2cm,者肝转移死亡，其余均健在。大小在，,95%1cm,，文献报道少见 万。主要见于阑尾、直肠。,15%,可转移。,