抗乙肝病毒治疗持续应答还是维持应答

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗乙肝病毒治疗,持续应答还是维持应答,?,Professor: Graham Cooksley,澳大利亚 布里斯班,翻译：尤红,教授,1,“维持”还是“持续”,?,维持应答,核苷（酸）类似物,抑制病毒复制,无限期疗程,1,年的对照试验,停药,反跳,持续用药,耐药,可产生致命的反跳,不良反应较少,(,长期安全性,?),疗程延长费用升高,持续应答,干扰素,双重作用,免疫,&,抑制病毒复制,有限疗程,对照研究,反跳后可再次用药,可出现致命的反跳,不良反应可能限制试验,长期结果更具成本效益优势,2,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T,辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性,T,细胞,抗原提呈细胞,B,细胞,3,84,Niederau,NEJM,1996,病人生存率,无,并发症患者的比例,Months,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,治疗获得,HBeAg,转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,治疗未获得,HBeAg,转阴,P,=0.004*,P,=0.018*,*,According to the proportional hazards model,采用,IFN,治疗取得,HBeAg,血清转换,能够改善临床结局,4,至,2005,年已获批准的治疗慢性乙肝的药物,单一抗病毒作用,维持缓解,免疫调节和抗病毒双重模式,有限的疗程,抗病毒为主治疗,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,基于免疫调节的治疗,普通,IFN,聚乙二醇干扰素,alfa-2a (40KD),5,目前的乙肝治疗指南的推荐,推荐为一线治疗,:,EASL =,干扰素,1,APASL =,干扰素,聚乙二醇干扰素,2a,或,拉米夫定,2*,(2005,年更新,),AASLD =,干扰素,拉米夫定或阿德福韦,3,(03/2006,更新,),中国指南,=,干扰素,聚乙二醇干扰素,2a ,拉米夫定,阿德福韦或恩替卡韦,(,12,/200,5),*,IFN, or PEG-IFN for ALT 25 x ULN only; lamivudine,for ALT 25 x ULN and 5 x ULN,EASL Consensus Statement.,J Hepatol,2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al.,Liver International,2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon.,Hepatology,2004 (AASLD Guidelines),4. Chinese HBV guideline. CJH 2005,6,直接抗病毒治疗,7,已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,Tenofovir*,Emtricitabine*,Telbivudine*,Clevudine*,Others,.,X,o,vir, Y vudine, Z ythum,*,Not currently approved,8,已批准的核苷（酸）类似物治疗第,1,年的应答,（,HBeAg,阳性）,拉米夫定,安慰剂,阿德福韦,安慰剂,恩替卡韦,拉米夫定,HBV DNA,消失*,(%),44,16,21,0,69,38,ALT,复常,(%),4172,724,48,16,78,70,组织学改善,(%),4956,2325,53,25,72,62,HBeAg,血清转换,(%),1618,46,12,6,21,18,HBsAg,消失,(%),02,-,12,-,NA,-,持久应答,(%),5080,-,92,-,82,-,Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Chang et al. APASL 2005; Dienstag et al.,N Engl J Med,1999; Lai et al.,N Engl J Med,1998; Shiffman et al. EASL 2004,拉米夫定：杂交或,bDNA,检测,阿德福韦和恩替卡韦：,PCR,检测,主要发生在基因,A,型白种人中,9,拉米夫定治疗,4,年应答（治疗时）,vs,干扰素治疗,4,个月的应答,(,停药后,),0,0.7,0,12,24,36,48,月,累积,HBV,清除率,Niederau,NEJM,1996,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治疗组,对照组,0,10,20,30,40,50,60,70,1,年,(158/995),2,年,(,134,/,773),血清转换,(%),16,%,17%,23%,28%,3,年,(148/654),4,年,(155/561),Data from Lok,Gastroenterology,2004,拉米夫定维持治疗,干扰素,alfa-2b,疗程,4,个月,10,AASLD Guidelines Lok, McMahon.,Hepatology,2004;,Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al.,Hepatology,2000; Tassopoulos et al.,Hepatology,1999; Shiffman et al. EASL 2004,已批准的核苷（酸）类似物治疗第,1,年的应答,（,HBeAg,阴性）,拉米夫定,安慰剂,阿德福韦,安慰剂,恩替卡韦,HBV DNA,消失*,(%),4060,-,51,0,91,ALT,复常,(%),6070,-,72,29,84,组织学应答,(%),60,-,64,33,70,HBsAg,消失,(%),0,-,1,-,NA,* By,PCR,11,核苷（酸）类似物治疗,HBeAg,阴性乙肝的持久应答,Lok.,N Engl J Med,2005;,Lai et al. APASL 2005,病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低,需要终生治疗,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,持久应答率,10%,10%,(48%)*,*,误导,:,停药,6,个月后的终点：, 700,000,拷贝,/mL,和,ALT 1.25 x ULN1.5 x ULN,Fung et al.,J Viral Hepat,2004,PCR,检测阴性至少,6,个月的病人,的累积复发率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,18,24,23,22,20,13,7,No. at risk:27,Proportion of patients with relapse,复发时间 （月）,病毒复发,临床复发,在,30%-50%,的病人中，,PCR,检测,HBV DNA,阴性至少,6,个月并不是满意的治疗终点,13,接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,1,年,45,年,1,年,45,年,1,年,4,年,HBeAg,阳性,23%,6571%,0%,NA,0% (6%*),NA,HBeAg,阴性,1339%,63%,0%,1828%,0% (6%*),NA,*,出现,YMDD,的病人,Lok et al.,Gastroenterology,2003; Hadziyannis et al.,N Engl J Med,2005; Tassopoulos et al.,Hepatology,1999; Santantonio et al.,J Hepatol,2000; Rizetto et al.,J,Hepatol,2003;,Locarnini et al. EASL 2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyannis et al. AASLD 2005,14,直接抗病毒治疗的局限性,缺乏持续应答（停药时）,潜在的致命的反跳,1,HBsAg,血清转换极少观察到,疗程不确定，可能需要终身治疗,产生耐药的突变,发生生化和病毒反跳的危险性增加,(LAM, ADV),2,3,发生失代偿和其他肝病的危险性增加,(LAM, ADV),3,多重药物耐药,(,在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）,潜在的肾毒性,尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中,(ADV),4,5,1. Honkoop et al.,J Hepatol,2002; 2. Liaw et al.,J Gastro Hepatol,2002;3. Fung. DDW 2005; 4. Schiff et al.,Hepatology,2003; 5. Chang et al.,J Hepatol,2003,15,基于免疫的治疗,Peginterferon alfa-2a (40KD),16,0,10,20,30,40,50,12%,28%,24%,应答病人*,(%),在,HBeAg,阳性,慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素,Alfa-2a,与普通,IFN,的比较：持续应答,*,4.5 MIU,IFN,-2a,180,g,n=51,n=46,PEG-IFN,2a,所有剂量,n=143,P,=0.036,* 停药后,24,周，,HBeAg,消失, HBV DNA 500,000,拷贝,/mL,以及,ALT,复常,Cooksley et al.,J Viral Hepat,2003,疗程,: 24,周,17,聚乙二醇干扰素,Alfa-2a,治疗乙肝,:,III,期研究设计,HBeAg,阳性乙肝,1, ITT,样本量,: n=814,HBeAg,阴性乙肝,2, ITT,样本量,: n=537,拉米夫定,100 mg qd,聚乙二醇干扰素,2a,180,g qw +,拉米夫定,100 mg qd,聚乙二醇干扰素,2a,180,g qw +,口服安慰剂,qd,0,24,48,24,周,随访,72,研究时间（周）,随机,治疗结束时,48,周,随访结束时,72,周,1. Lau et al.,N Engl J Med,2005; 2. Marcellin et al.,N Engl J Med,2004,18,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,治疗,HBeAg,阳性,乙肝的疗效,19,HBeAg,阳性,乙肝患者停药,24,周后,HBeAg,血清转换,32%,19%,HBeAg,血清转换患者,(%),派罗欣,+,安慰剂,派罗欣,+,拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P,=0.232 (OR = 0.8),P,=0.023 (OR = 1.6),P,0.001 (OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,20,治疗期,随访期,疗程增加,HBeAg,血清转换率提高,研究周数,HBeAg,血清转换,(%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣,+,安慰剂,拉米夫定,派罗欣,+,拉米夫定,P=0.023,P0.001,Lau et al. N Engl J Med 2005,21,HBV DNA,水平随时间的变化和随访结束时的,HB,eAg,血清转换,12,*,all numbers shown are log,10,reduction from baseline,治疗中,随访,HBV DNA,均数,(log,10,copies/mL),2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,-4.5,-5.8,-2.0,-7.2*,-2.6,-2.4,32%,27%,19%,P,=0.023,P,0.001,随访结束时的,HBeAg,血清转换率,派罗欣,n=271,n=271,n=272,派罗欣,+,拉米夫定,拉米夫定,观察周数,Lau et al. N Engl J Med 2005,22,HBV DNA,抑制不是全面的结果,随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键,HBV DNA,的抑制越强越好,最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒,23,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,治疗,HBeAg,阴性,乙肝的疗效,24,59%,44%,患者,(%),PEGASYS,+,安慰剂,PEGASYS,+,拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P,=0.004,P,=0.915,P,=0.003,HBeAg,阴性,患者停药,24,周后,ALT,复常率,治疗结束后,24,周 (第72周),Marcellin et al.,N Eng J Med,2004,25,患者,(%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P,=0.849,P,=0.003,P,=0.007,PEGASYS,+,安慰剂,PEGASYS,+,拉米夫定,拉米夫定,*应答：,HBV DNA 20,000 cp/mL,HBeAg,阴性,乙肝患者停药,24,周后,HBV DNA 10xULN Hadziyannis NEJM 2005),(,拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡,),继续治疗：耐药十分常见,拉米夫定,3,年耐药,50%,，阿德福韦,4,年耐药,14-18%,30,聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例,PEGASYS,+,安慰剂,PEGASYS,+,拉米夫定,拉米夫定,HBeAg(+),慢性肝炎,1,n=271,0,n=271,3*,n=272,1*,HBeAg(-),慢性肝炎,2,n=177,1*,n=179,0,n=181,0,*,联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克,),*,拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭,一例行肝移植，一例死亡,*,血栓性血小板减少性紫癜,1.,Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al.,N Eng J Med,2004,31,拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究,亚太地区,644,例，,F3/4,拉米夫定,vs,安慰剂：,2:1,安全性临床终点的发生情况,2,例患者,Child,Pugh,评分升高,SBP,肝细胞肝癌,出血,肾衰竭,Liaw et al.,N Engl J Med,2004,32,野生型,(n=221),YMDD,变异,(n=209) (49%),随机后的时间,(,月,),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定,:,随着,YMDD,变异疾病进展,疾病进展的病人,(%),安慰剂,(n=215),5%,13%,21%,Liaw et al.,N Engl J Med,2004,33,在完成研究后这些病人的情况怎样,?,34,组别,病例数,ChildPugh,安全性终点,死亡率,拉米夫定,2211 (1%) 11 (5%),1/11,1/221,YMDD ve,(9%) (1%),拉米夫定,20914 (7%) 23 (11%),8/23,8/209,YMDD +ve,(35%),(4%),安慰剂,21419 (9%) 38 (18%),4/38,4/214,(11%) (2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,35,组别,病例数,ChildPugh,安全性终点,死亡率,拉米夫定,2211 (1%) 11 (5%),1/11 1/221,YMDD ve,(9%),(1%),拉米夫定,20914 (7%) 23 (11%),8/23 8/209,YMDD +ve,(35%),(4%),安慰剂,21419 (9%) 38 (18%),4/38 4/214,(11%),(2%),拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,36,抗病毒治疗,:,治疗需要维持多长时间,?,目前没有直接抗病毒药物治疗,1,年以后的随机对照研究,(,除了拉米夫定在肝硬化病人中,3,年的数据,),尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据,37,干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念,理念,干扰素耐受不佳,2.,干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答,3.,对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换,4.,肝硬化病人发生反跳的危险,(,但在代偿性肝病中安全,),5.,干扰素的治疗成本高于拉米夫定,解释,1.,不良反应在慢性丙肝患者中更常见,2.,疗程限定,干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒,3.,抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性,4.,核苷类似物可用于失代偿肝硬化,5.,随时间延长核苷类似物的治疗成本增高,38,改善临床结局的治疗策略,一线治疗,疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高,如聚乙醇化干扰素,-2a,或,IFN,理想的特点,持续应答率高,明确的治疗期,良好耐受性和安全性,生存,HBeAg,血清转化,是,否*,二线治疗,维持治疗,如核苷/核苷酸类似物,理想的特点,耐受性好,不诱导变异,良好的安全性,*or IFN,contraindicated / not tolerated,39,结 论,基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制,:,限定的疗程,治疗不产生耐药,停药后持续应答,能获得,HBsAg,血清转换,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,每周一次,较普通干扰素疗效更好,被批准用于,HBeAg,阳性和阴性的慢性乙肝的治疗,对活动性肝病获得最佳应答,(,高,ALT/,低,DNA,水平,),40,41,