骨转换生化指标临床应用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨转换指标及其临床应用,提 要,骨转换及常用骨转换生化指标,骨转换生化指标的临床应用,骨转换生化指标的优点及局限,骨转换,重建,骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。,骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。,生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的,骨转换增加：,绝经后骨质疏松：骨吸收,骨形成,-,骨量减少,骨硬化症：骨形成,骨吸收,骨量增加,骨重建失衡 骨质疏松,骨吸收,骨吸收,骨形成,骨形成,骨吸收,骨质疏松症,定义,骨量减少,骨组织微结构破坏,骨骼脆性增加，易发生骨折,骨密度降低,增加骨折危险性,Relative,Risk,of,Fracture,Bone density (SD units),-1SD,2 x,骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素,骨密度反映,70%,的骨强度,Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. Br Med J 1996;312:1254-9.,6,Adapted from Hui SL et al.,J Clin Invest,. 1988;81:1804-1809.,50,60,70,80,骨量,(g/cm):,0.700.79,10,年龄,(,岁,),160,140,120,100,80,60,40,20,0,骨折危险性,(,每,1000,人年,),同样,BMD,随增龄致骨折危险性增加,骨重建过程,骨吸收陷窝,骨,破骨细胞,骨衬里细胞,成骨细胞,类骨质,骨衬里细胞,矿化骨,高骨转换造成穿孔和应力集中点,骨衬里细胞,骨,破骨细胞,应力集中点,穿孔,骨转换生化指标,（,Biochemical Markers of Bone Turnover or Bone Turnover Markers,，,BTM,）,在骨转换过程产生的一些代谢物或酶,骨形成指标：,成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物,骨吸收指标：,破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物,骨转换指标反映了骨重塑的动态情况,常用的骨转换指标,常用的骨转换指标,骨吸收指标,骨形成指标,I,型胶原,C,端肽，,CTX,血、尿,碱性磷酸酶（,ALP),血液,I,型胶原,N,端肽，,NTX,血、尿,骨特异性碱性磷酸酶，,BSAP,血液,抗酒石酸酸性磷酸酶,5b,，,TRACP5b,血,骨钙素,OC,血液,吡啶啉,，,PYD,尿,I,型前胶原,C,端肽,PICP,血液,脱氧吡啶啉，,DPD,尿,I,型前胶原,N,端肽,PINP,血液,骨特异性碱性磷酸酶（,Bone-specific alkaline phosphatase,，,BSAP,）,ALP,在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）,血中总体,ALP,缺乏特异性，,BSAP,为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况,BSAP,增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率骨质疏松症患者也有一定程度改变。,半衰期,12,天，日夜波动小，不受肾功能影响,单克隆抗体检测的,BSAP,及肝脏交互作用较低（,15%-20%,）,骨钙素 （,Osteocalcin,，,OC,）,由成熟的成骨细胞,合成的骨基质蛋白,，,参,及,骨矿化过程，但其确切功能不明确,血中,OC,有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响,可以检测的,OC,包括：全分子,OC, N,端中间大片段，两者各占血循环全部,OC,的,1/3,，另,1/3,是小分子片段,I,型胶原及,I,型前胶原,3,条肽链的,I,型胶原,I,型前胶原,PINP,PICP,型前胶原前肽,（,PICP/PINP,）,I,型胶原是骨骼中最多的蛋白质,(,占骨基质的,90%,）,I,型胶原非特异性，也在其他组织合成，如皮肤,因为其他组织的代谢较慢，大多数的,PICP/PINP,由骨生成,原则上,PICP,和,PINP,产生是等摩尔量的，实际检测中,PINP,可能高出,2-3,倍,PINP,日间波动小，且不受饮食影响。,I,型胶原交联羧,(,氨,),基末端肽,（,CTX,，,NTX,）,使用最为广泛的胶原降解指标，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性。,目前常用的指标是尿,NTX,和血清,-CTX,。,-CTX,由新生胶原降解而来，,-CTX,由成熟胶原降解产生，因此，,-CTX/-CTX,比值是评价骨量的有效指标。,血及尿液,CTX,及,NTX,可用,RIA,和,ELISA,检测。,24,小时尿,NTX,测定较为稳定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异,I,型胶原吡啶交联物,吡啶啉,(PYD),和脱氧吡啶啉,(DPD),当胶原分子降解及,羟赖氨酸残基,或,赖氨酸残基,形成交联物，产生了游离吡啶交联物,吡啶啉,(PYD),和脱氧吡啶啉,(DPD),DPD,只存在于骨和牙齿中，以骨为主。,PYD,在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等,DPD,较,PYD,作为骨吸收指标有更高的特异性,吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨吸收检测指标,抗酒石酸酸性磷酸酶,5b,（,tartrate-resistant acid phosphonatase,，,TRACP5b,）,血中酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞及血小板等,的溶酶体酶,，共有,6,种同功酶,由破骨细胞特异性表达的为,5b,同工酶,(TRACP5b),作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一,指标,。,TRACP5b,在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、,Paget,病、骨转移瘤以及甲亢等。,激素对骨转换率的影响,BTM,甲状旁腺激素,BTM,甲状腺激素,皮质醇,雄激素,雌激素,维生素,D,降钙素,胰岛素,成骨,细胞,破骨,细胞,？,提 要,骨转换及常用骨转换生化指标,骨转换生化指标的临床应用,骨转换生化指标的优点及局限,绝经后骨质疏松的指标改变,血清,ALP,血清,OC,血清,PICP,血浆,TRAP,尿,PYD/Cr,尿,HOP/Cr,尿,NTX/Cr,其他疾病的骨转换指标改变,原发性甲旁亢：血,ALP,、,BSAP,、血,OC,原发性甲亢：,BSAP,库欣综合征或,GIOP,：,OC,、,BSAP,、,PINP CTX,、,NTX,软骨病,/,佝偻病：,ALP,Paget,病：,ALP,骨转换指标在骨质疏松症诊疗中的应用,骨质疏松的诊断 ？,预测绝经后女性骨量流失及骨折风险,指导治疗方案的选择,监测药物治疗反应,监测药物治疗依从性,一、骨质疏松的诊断,绝经后女性骨质疏松患者，骨转换指标升高,骨转换指标及骨密度呈负相关,因目前缺乏足够证据，,骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断,二、预测绝经后女性骨量流失,骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳,骨量丢失的估算,(% per year)=-0.088 (OC) -0.004(ALP)-0.002 (u-Ca)-0.192 (u-Hpr)+2.684,实际应用中，仍受限于骨密度检测的敏感性、骨转换指标的变异等影响,ALP:,碱性磷酸酶,Hpr,：羟脯氨酸,OC,：骨钙素,Christiansen,C et al.,Osteoporosis Int,1990,35-40,三、预测绝经后女性骨折风险,可作为独立于,BMD,的指标预测，并对,BMD,起到补充作用,骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠,骨吸收指标和椎体骨折风险,VERT Study,尿,CTX,和,NTX,在,3-6,个月的下降及,3,年时腰椎骨折的风险相关,尿,CTX,减少, 60,，尿,NTX,减少, 40,的患者获得更多的减少骨折的益处,Adapted from Eastell R et al.,Osteoporos Int,2002,13:520,三、预测绝经后女性骨折风险,三、预测绝经后女性骨折风险,BTM,及,BMD,联合对绝经后女性髋部骨折的预测,Adapted from,Garnero,P et al.,J Bone Miner Res,，,1996,，,11,：,1531-38,四、治疗方案的选择,BTM,基础水平,降低,升高,抗骨吸收治疗,促骨形成治疗,抗骨吸收药物,抗骨松药物效果,五、监测药物治疗反应,抗骨,吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度,骨转换指标的变化往往发生,在骨密度变化之前,骨吸收指标通常,3-6,个月出现下降,骨形成指标变化落后于骨吸收指标，治疗,6-12,个月出现变化,下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标,骨转换指标的变化和骨密度的变化,存在相关性,Adapted from,Looker AC et al.,Osteoporos Int,11:467-480; 2000,平均百分比改变,尿,NTx,BALP,阿仑膦酸钠治疗,10,年骨转换指标变化,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,年数,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,ALN 10 mg,ALN 20 mg/ALN 5 mg/,安慰剂,ALN 5 mg,年数,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,-90,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,Adapted from Bone HG et al,N Engl J Med,2004;350:11891199.,NTx =,尿1型胶原,N,端肽,BSAP =,血浆骨骼特异性碱性磷酸酶,骨转换率降低至绝经前的正常范围内,阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换,平均血,CTX (ng/L),平均血,PINP (,g/L),Adapted from,Stepan JJ et al.,J Bone Miner Res,17 (Suppl 1):S233; 2002,*p 0.01 compared to,premenopausal,levels,0,100,200,300,400,500,ALN,RLX,*,Mean SD,Mean SD,0,10,20,30,40,50,ALN,RLX,*,Premenopausal,Premenopausal,特立帕肽治疗后,PICP/PINP,变化及腰椎骨密度改善相关,五、监测药物治疗反应,据荟萃分析多项随机临床试验：,骨吸收指标下降,70%,，非椎体骨折风险下降,40%,骨生成指标下降,50%,，非椎体骨折风险下降,44%,Adapted from,Hochberg MC et al.,J Clin Endocrinol Metab 87,:1586-1592; 2002,六、监测药物治疗依从性,抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格,口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性,骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范,治疗效果监测（,sCTX,）,Responder,：,骨指标水平仍然在整个治疗减少。,Non-compliant,：,初步显示了在骨指标水平适当减少。在第,12,周的增加表示不依从的行为。,Non-responder or non-compliant:,无明显下降。,Sources,: adapted from Tanko et al. (2003) Bone, 32: 687-693.,在治疗开始前检查一次骨转换指标,治疗后,3,个月和,6,个月复查一次,Delmas PD, et al. Osteoporos Int. 2000;6:S2-S17.,IOF,推荐：骨转换指标的检查频率,Serum CTX,p0.001,55%,74%,p0.001,p0.001,100%,80%,60%,40%,20%,0,Baseline,Month 6,Month 12,Month 3,Risedronate 35 mg OW (n=375),Alendronate 70 mg OW (n=365),FACT Study,骨转换生化指标的其他应用、,-,恶性肿瘤的进展及临床预后,NTX,水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时,NTX,升高的患者及正常者相比疾病进展的中位时间,(P = .0006),和中位生存期明显缩短,(P ,卵泡期）,局限性骨病、卧床、骨折,骨转换指标的局限性,变异度,3.,检测误差,不同实验室的不同检测方法为比较带来不便,4.,标本保存变异,骨钙素及酸性磷酸酶尤不易保存,碱性磷酸酶较耐降解,吡啶啉对光敏感，强紫外线下分解,BTM,测定的标本采集及结果解释,清晨空腹采血，采血前避免运动,冷藏转运，,4,小时内离心、储存,多数,BTM,在,-20,以下可保持稳定数月,OC,对温度敏感，采血后立即放冰壶,结果解释,考虑年龄和性别因素,伴随疾病如甲旁亢、甲亢及肢端肥大症、肿瘤转移、制动及新近的骨折等,用药情况：糖皮质激素，,TZD,考虑到最小显著改变（,Least Significant Change,，,LSC,）血清,BTM30%,，尿,BTM50%-60%,Patrcia Dreyer et al. A,rq Bras Endocrinol Metab. 2010;54/2:99,谢 谢,！,