骨质疏松症现代诊断与治疗

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨质疏松症,诊断及治疗的进展,内分泌科,专家共识：骨质疏松药物或对骨折患者安全,.,根据国际骨质疏松症基金会（,IOF,）工作小组一份最新共识报告,.,发布在,4,月,25,日的,国际骨质疏松症,杂志,相关结论及建议如下：, 骨折延迟愈合很常见。应尽力预防骨折延迟愈合的发生，尽早确定高危患者至关重要。,骨转换抑制剂（包括双磷酸盐类药物）可能延迟骨折愈合，但是风险较低。骨折后的前两周接受双磷酸盐药物注射治疗，没有发现骨折的延迟愈合。,蛋白同化剂如特立帕肽（促进骨的生成）可能对骨折愈合有益。,非典型股骨骨折发生后应停用双膦酸盐类药物并考虑特立帕肽改善愈合。,以后试验设计指南应该阐明骨质疏松药物对骨折愈合的作用。,医脉通,编译自：,Consensus Report: Osteoporosis Meds Okay for Fracture Patients.Medscape.May 09, 2016,目的 比较国产及进口唑来膦酸注射液治疗恶性肿瘤,骨转移,的成本,效果比。方法 对恶性肿瘤骨转移患者,178,例随机分为两组，,93,例使用国产唑来膦酸注射液，,85,例使用进口唑来膦酸注射液，每,4,周重复使用,1,次。观察比较两组患者生活质量改善率及不良反应发生率。结果 国产唑来膦酸注射液及进口唑来膦酸注射液在生活质量改善率方面分别为,37.63%,（,35/93,）和,42.35%,（,36/85,），在不良反应发生率方面分别为,22.58,（,21/93,）和,23.53,（,20/85,），两者差异均无,统计学,意义。结论 成本,效果比显示，国产唑来膦酸较进口唑来膦酸低。,骨质疏松症,被忽视的公众健康问题,骨质疏松,(osteoporosis),Pornmer,最早于,1885,年提出来此概念,直到,1990,、,1993,年在,丹麦,、,香港,举行的第三、四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有世界公认。,定义,:,原发性骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。,每年的,10,月,20,日,“,国际骨质疏松日,”,。,正常骨小梁,疏松骨小梁,骨质疏松症是一种以,骨强度,下降，导致个体骨折风险增加为特征的骨骼疾病。,骨强度,主要反映了,骨密度,和,骨质量,两方面的综合特性。,(,临床缺乏测定,骨质量,的恰当方法,),骨质疏松症的,新定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.,JAMA,285 (2001): 785-95,骨强度,NIH 2000,声明,骨结构和几何学,骨转换,/,骨重建率,G,矿物质,/,单位面积或体积,骨矿化程度,骨损伤累积,骨胶原,/,骨矿基质特性,骨质疏松症观念的转变,骨质量,骨强度,骨密度,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.,JAMA,285 (2001): 785-95,骨质疏松症的流行病学,目前全世界大约有,2,亿多骨质疏松患者,，,患病率,:,美国,65,妇女为,15.1%,（白人妇女为,21%,）。,我国,60,岁妇女为,21.7%,（,70,岁以上为,26.9%,，,80,岁以上为,35.4%,），,男性,各年龄段患病率仅为同年龄段女性,1/2,左右。,用于预防和治疗骨质疏松症的,医疗费用,已位于各种疾病耗资的,第,7,位,。,2011-5,北京骨质疏松会议,目前我国,50,岁以上人群中约有,6944,万,人患有骨质疏松症，其中,原发性骨质疏松,症占半数以上,有研究显示,女性一生中发生,骨质疏松骨折的危险（,40%,）,高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，,男性一生中发生,骨质疏松骨折的危险（,13%,）,高于前列腺癌。,骨质疏松症的流行病学资料,成都,骨质疏松症患病率,（,1196,人，,DXA,，,2000,年）,年龄（岁）,男性（,%,）,女性（,%,）,40,20.0,8.6,50,19.3,40.6,60,30.2,76.2,70,38.2,81.9,80,36.1,73.5,病因及发病机制,1.,骨质疏松症的分类,分三类，,原发性、继发性、特发性,（儿童、哺乳女性）原发性占,95%,以上，,原发性,可分为两型：,型,为,绝经后,骨质疏松症，为,高,转换型，,多发生在绝经后妇女；,型,为,老年性,骨质疏松症，为,低转换型,，一般发生,65,岁以上的男性,老年人（国外把,70,以上的老年妇女骨质疏松症也列为,型）,绝经后骨质疏松症的发病机制,绝经、老龄化,内分泌紊乱,Vit D PTH GH CT,骨基质形成,骨矿化,骨量,雌激素,破骨细胞,骨吸收,胃肠道功能,钙摄入、吸收,骨质疏松,骨重建,成骨细胞,骨骼构建,破骨细胞,去除骨骼,骨骼,构成骨的,物质,减少 骨量低下,骨组织,微结构,破坏,骨强度,下降,骨脆性增加 易致骨折,骨质疏松的病理,Active,Growth,Slow,Loss,Continuing,Loss,Rapid,Loss,MENOPAUSE,骨丢失速率,Bone Mass,1020,30,405060708090,Age (in years),骨峰值,骨折,阈,值,从小抓起提高骨峰值,临 床 表 现,学者们将骨质疏松症分成,临床前期,(,低,BMD,阶段,),和,临床期,(,脆性,骨折,发生,),。,临床前期：,多数患者常无症状而称为,“,静型流行病,”,1.,疼痛,腰背部酸痛或周身酸痛，常伴乏力，偶伴四肢麻木和四肢放散痛，,2.,脊柱变形,3.,骨折,脊柱压缩,骨折,多发生在,60-70,岁妇女（,1,型,），,股骨近端骨折,发生,70,岁妇女（,2,型,）年龄段。,骨质疏松的临床表现,脊柱变形,脊柱变形的临床意义,变形,_,椎体压缩性骨折,后果：,-,身高丢失，腰背疼痛,-,呼吸受限,-,发病率及死亡率持续增加,是髋部和脊柱再次发生骨折的预测指标,骨质疏松性,骨折,临床危险因素,老龄,女性,亚洲或白人,低,BMD,高骨转换,骨折家族史,前次骨折史,绝经早,性腺功能低下,长期糖皮质激素,影响骨代谢疾病,低体重,视力受限,神经肌肉障碍,吸烟,过量饮酒,饮料、咖啡,长期缺乏运动,低钙摄入,维生素,D,缺乏,骨质疏松症,骨折,的好发部位,椎体骨折（,1,型患者）,在骨质疏松性骨折中最为见,由于缺乏骨折的常见症状很容易造成,误诊和漏诊,髋部骨折因其致残致死率高，后果最为严重,50,患者不能独立行走,20,患者在,1,年内死亡,如果骨折后未采取抗骨质疏松药物治疗，则还会有,20,的患者在,1,年内再次发生骨折,骨质疏松性骨折的危害,崔彦红,译,.,国外医学卫生学分册, 1999, 22(1): 32.,髋部骨折对生存质量的影响,Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S,40%,无法独立行走,30%,永久致残,20%,一年之内死亡,80%,髋部骨折一年之内,:,患者,(%),日常生活中至少丧失一项独立活动的能力,骨质疏松性骨折带来沉重经济负担,Johnell O. Am J Med, 1997,103: 20S-25S.,全球髋部骨折的,治疗费用预测,美金,(10,亿,),140,120,100,80,60,40,20,0,1990 2025 2050,年,医院,总计,诊断,-,骨密度（,BMD,） 测定,是目前诊断、监测、观测疗效及预测骨折的最佳,定量指标,。骨密度能够反映大约,70%,的骨强度,，及骨折的危险性密切相关。,测定的方法,:,单光子,（,SPA,）、,双单光子,吸收测量法（,DPA,）、,单能,X,线,吸收法（,SXA,）、,双能,X,线吸收法（,DXA,）、,定量,计算机断层,照相术（即椎体定量,QCT,）,定量,超声,测定法（,QUS,）、,其中,DXA,以计量精密、低辐射量、简便快速而成为目前国际学术界公认的金标准方法，,T,值是将测得的骨密度值及,同性别、同种族,的,正常成人,骨峰值,比较得出的值,Z,值是将测得的骨密度值及,同年龄、,同性别、同种族的正常人,群比较得出的值。其公式如下,:,WHO,的诊断标准,-,4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0,T,值,骨质疏松症：,1.,无骨折者,2.,伴有一处或多处骨折者,严重的骨质疏松症,低骨量,正常骨量,骨质疏松的诊断流程,：,骨质疏松危险因素,血、尿常规，钙、磷、碱性磷酸酶，胸、腰椎侧位相,+,酌情项目,化验指标异常,化验指标正常,排除其他,内分泌代谢病,（专科检查）,有骨折,治疗,骨密度测定,无骨折,骨密度测定,T-2.5,-2.5T=-1,基础治疗,低风险,基础措施,亚洲人骨质疏松自我筛查工具,（,OSTA,）,OSTA,指数,:,(,体重,-,年龄,),x 0.2,风险级别,低风险（, -1,）,中风险（,-1 - 4,）,高风险,（, - 4,）,治疗和预防,药物治疗的目标,是借助药物的,抗骨吸收能力,以维持骨量和提高骨量，达到增强骨强度，超越,骨折阈值,，,降低骨折发生率。,到目前为止，已知的各种治疗方法只能使骨小梁增粗、增厚，小孔修复，但无法连接,已断裂的骨小梁，,因此,预防比治疗更重要。,预防,骨质疏松症应该从,儿童开始,，通过良好的生活习惯和适量运动，获得,最佳骨峰值。,药物干预适应症,脆性骨折,无论骨密度如何,有骨密度测定,T-2.5,-2.5T-1.0,一项以上危险因素,治疗,哪些情况需要治疗,?,50,岁后骨折,骨密度,危险因素,治疗决策,有,无需考虑,无需考虑,基础治疗,药物治疗,无,骨质疏松：,T,-2.5,无需考虑,基础治疗,药物治疗,骨量低下：,-2.5 800mg/,天易致黄斑变性。,尚无充分证据能够替代其他抗骨质疏松药物,钙制剂：,（,1,）无机钙：,1,）氯化钙。,2,）碳酸钙。,3,）碳酸钙。其含钙量较高，但溶解度较低，胃肠道刺激大,（,2,）,有机钙,：,1,）葡萄糖酸钙。,2,）,乳酸钙,。,3,）门冬氨酸钙。为液体剂型，溶解度较好，但含钙量偏低,（,3,）活性钙。,（,4,）,钙尔奇,（碳酸钙,1.5,克,=,钙,600,毫克,),，维生素,D3 125,国际单位,碳酸钙,餐中服,易于吸收,，枸橼酸钙不必餐中服，可以空腹服用。,（,5,）第三代有机钙，,复方氨基酸螯合钙,其通过,配位键,将钙及氨基酸结合在一起，具有较高的生物利用度和吸收率，对机体无明显副作用,氨基酸螯合钙,523.6,毫克抗坏血酸钙,145.0,毫克磷酸氢钙,110.0,毫克氨基酸螯合镁,167.0,毫克氨基酸螯合锌,40.0,毫克氨基酸螯合铜,1.7,毫克氨基酸螯合锰,8.2,毫克氨基酸螯合钒,0.1,毫克氨基酸螯合硅,3.3,毫克氨基酸螯合硼,0.9,毫克维生素,D3,200IU,刺激骨转换，防止成骨细胞死亡,强健骨骼,防止跌倒,防止跌倒和骨折,维生素,D,维护肌肉强度,维生素,D,的作用,肠道,：,促进,肠道,钙磷的吸收,维生素,D,通过,成骨细胞,中,维生素,D,受体的基因调控,：促进非胶原蛋白的合成，提高碱性磷酸酶的活性，减少胶原合成，刺激生长因子和细胞激动素的合成，,促进骨,形成和骨矿化,过程,作用于,甲状旁腺,中,维生素,D,受体,：抑制甲状旁腺素基因转录，使,PTH,下降,，,降低骨吸收,Corelss D, et al. Lancet, 1995, I: 140-144.Jones G, et al. Can Med Assoc, 1996, 155: 955-961.,需要多长日照时间才能产生维生素,D,？,5-10,分钟,/,次，,2-3,次,/,周,或,增加,1-25 (OH),2,-,维生素,D,3,的产生,增加肠道钙吸收,还包括,钙、维生素,D,3,的饮食以及补充剂摄入,Holick MF. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6)1678S-88S,2.,活性维生素,D,它能促进小肠钙的吸收，加强骨的矿化，,增加肌肉的协调性，防止摔跤,。每天摄入量为,维生素,D 400IU,。,双羟维生素,D,3,、,罗钙全（,骨化三醇,1,25(OH),2,D,3,）,0.25-0.5g/,天。口服后数小时起效，因不需肝脏的羟化，故,肝功能不全,的病人也可以使用。一旦过量，则类似,PTH,，促进骨吸收，加重骨质疏松。,单羟维生素,D,3,：商品名萌格旺、,阿法迪三,、法能等（,alfacalcidol,1-(OH)D,3,）,0.25-0.5g/,天，起效快，作用时间短，口服后要经,肝脏,25-,羟化酶作用，使单羟,D,3,变为双羟,D,3,起作用，,肾功能不全者,和老年增龄性肾功能减退者适宜给,1-(OH)D,3,;,不易引起高血钙，同时还能够增加神经及肌肉的协调性，防止老年人动作失调,.,使用中应定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量,骨质疏松性,骨折,的治疗药物,钙和维生素,D,制剂,降钙素,SERMs,（雷洛昔芬）,雌激素替代治疗,依替膦酸盐,利塞膦酸盐,阿仑磷酸盐,双膦酸盐,椎体外,髋部,椎体,骨折部位,抗骨吸收药物,（ ）随机安慰剂对照,临床试验证实的疗效,；（）无效或无足够证据,3.,双膦酸盐,多数国家的防治指南把双膦酸盐作为,一线药物,它是焦磷酸盐的稳定和有活性的衍生物，能有效,抑制破骨细胞活性，,降低骨转换，抑制,骨吸收,。用于治疗,高转换的原发性骨质疏松,和各种骨吸收明显增加的代谢性骨病，如类固醇性骨质疏松、多发性骨髓瘤、甲旁亢、变形性骨炎等。,特别是哪些绝经早期有雌激素,替代治疗禁忌症患者,及不愿接受雌激素替代治疗的女性,可作,为首选,。,临床的药物,主要有：,阿屈膦酸盐,(Alendronate,阿仓膦酸钠,),依屈膦酸盐,(Etidronate,羟乙膦酸钠,),帕屈膦酸盐,( Pamidronate,帕米膦酸钠,帕米膦酸二钠,),利屈膦酸盐,(Risedronte,，,利噻膦酸钠,),替鲁膦酸盐,( Tiludronate),埃本膦酸盐,( Ibondronate),、斯孟膦酸盐,(Cimdronate),、氯屈膦酸盐,( Clodronate,氯甲双膦酸二钠,),等,羟乙膦酸盐,（一代）,阿伦膦酸盐,(,二代,70mg/w),利塞膦酸盐,(Residronte),（三代）,35,（,5,X7,）,mg/w(,髋部和非椎体骨折更好预防效果,),伊班膦酸钠,:,非杂环含氮原子双膦酸盐,2009-1,我国批准,名艾本注射液,2mg,每,3,个月,1,次,.,唑来膦酸,: (,密固达,),我国,2009-5,批准,5mg/,支，每年,1,次治疗骨质疏松,阿伦膦酸盐,（,alendronate,）,:,如,福善美,、固邦,等，,10 mg/,天,清晨空腹白开水,300ml,送服，服药至少,半小时后才能进食,或服用其他药物，服药后应保持,坐或立位,，避免对食道和胃刺激；,应持续,服药,6,个月,，晚上服钙剂,，临床观察已有,10,年报告 。,每周一次,的阿伦膦酸盐制剂（福善美,40-70 mg,），服用方便、不良反应减少，,依从性增加,。,治疗期间,（,3-5,年）,应追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。,后,5,年停药组,的骨密度中度降低，生化指标逐渐升高，但是无骨折危险度升高。,阿仑膦酸钠,对绝经后骨质疏松妇女骨矿化的影响,Boivin et al. 2000,Bone,27:687-694,安慰剂,阿仑膦酸钠,10mg/d,，3,年,唑来膦酸,注射用唑来膦酸,5mg,注射液美国,FDA,近日批准扩大使用,只需一年,1,次,静脉,滴注,1 5,分钟，伴以每天钙剂和维生素,D,的补充，,患者将得到,一整年的保护,；骨折再发研究纳入,2 1 0 0,多例,50,岁及以上遭遇过髋部骨折的男性和女性骨质疏松症患者。,结果表明， 及安慰剂相比，可增加骨密度,( B M D ),和降低,35,再发临床骨折风险（,再发脊柱骨折的风险降低,46, 和再发非脊柱骨折风险,(,如髋关节、手腕和肋骨,),降低,27,）,福善美快速降低骨转换指标,（,N-TX,）,24,个月时：阿仑膦酸钠,:,相比基线水平降低,59% (p0.001),安慰剂,:,相比基线水平降低,9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,25,50,75,placebo,Alendronate,months,尿,NTX,Braga de Castro Machado et al, J Bone Miner Res, 1999;14:602-608,福善美降低椎体及髋部骨折风险,Black DM et al, J Clin Endocrinol Metab, 2000;85:4118-4124,* P 0.05,椎体骨折累计事件,月,0,1,2,3,4,5,0,6,12,18,24,30,36,*,*,*,*,*,- 59%,P, 0.030,PBO,ALN,0,1,2,3,0,6,12,18,24,30,36,*,*,*,*,- 63%,P, 0.014,月,PBO,ALN,P,P,C,C,P,P,O,O,O,O,H,O,H,O,O,H,O,H,O,H,O,H,H,O,H,O,C,H,C,H,2,2,H,O,H,O,C,H,C,H,2,2,C,H,C,H,2,2,N,H,N,H,2,2,髋部骨折累计事件,4.,雌、孕激素,可,直接,抑制骨吸收,另一方面通过抑制,骨吸收性细胞因子,而抑制骨吸收,此外,对,骨形成促进,作用,雌激素能促进,钙的吸收,减少尿钙,的排出,防止钙缺乏引起,继发性甲状旁腺机能亢进,使骨对,PTH,感受性降低,促进降钙素的分泌,等,间接地抑制因钙缺乏后, PTH,分泌亢进,CT,分泌不足引起的骨吸收亢进,雌激素能提高,1-,羟化酶（肾）,的活性,促进血中,1,25-(OH)2D,3,的转化,从而促进肠钙的吸收,抑制继发性甲状旁腺机能亢进引起的骨吸收。,由此可见,雌激素对骨质疏松具多重治疗作用。是其它防治骨质疏松措施所无法比拟的。,骨折减少,33%,乳癌增加 26%,Womens Health Initiative,结果,中风增加,29%,心脏病增加,41%,风险,益处,Adapted from: Writing Group for the Women,s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.,平衡线,2002,年,终止,HRT,组观察,大肠癌减少,37%,绝经后妇女雌激素治疗的利及弊,利,弊,缓解绝经期症状引起周期性子宫出血,防止,骨量丢失及骨折,子宫内膜癌风险增加,预防缺血性心脏病（？）乳腺癌风险增加,预防老年痴呆症可诱发偏头痛,降低结肠癌的风险深静脉血栓和肺梗塞风险增加,提高生活质量,适应症：,60,岁以前的围绝经和绝经后妇女,特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。,注意,:,严格掌握实施激素治疗的适应证和禁忌证，,绝经早期开始用（,60,岁以前），使用最低有效剂量，,规范进行定期（每年）安全性检测，,重点是乳腺和子宫。,雌激素类,(Estrogen),作用,骨骼,心脏,乳房,子宫,安全性,在骨骼,产生,及雌激素,类似作用,、在骨骼外产生,拮抗雌激素的作用,选择性雌激素受体调节剂,雷洛昔芬,雌激素、,SERM,作用部位及其效应,子宫,+,+,-,乳腺,+ -,-,骨,ob + +,+,oc + +,+,脂肪,+ + -,血脂,+ + +,血管栓塞,+,？,-,部位,药物 雌激素 他莫昔芬,雷洛昔芬,雷诺昔芬（,Raloxifene,）：,是苯丙噻吩类化合物，为第二代雌激素受体调节剂的代表性化合物,抑制骨的吸收,已证实能有效预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症，明显,降低,椎骨骨折风险,，降低雌激素,受体阳性浸润性乳腺癌,的发生率，不增加子宫,内膜增生和子宫内膜癌,的危险。,推荐剂量,:,60mg/d,；,3,年治疗,能降低椎体骨折风险率达,55%,，已有骨折史的妇女则降低,30%,。,可使脊骨和髋骨的骨密度增加,2%,3%,萘类化合物,( naphthalenes),CP2336156,、,苯并吡喃类化合物,(benzopymns),、,左美洛昔芬,(1evormeloxifene),、,ICI2182780,处于临床研究阶段,植物雌激素,(,phytoestroggens , PE),是一类及雌激素结构相似存在于植物中的化合物。食物中所含的,PE,主要异黄酮,(isoflavones) ,大豆异黄酮,（,SIF,）,:,具有雌激素样作用,且作用强度及剂量有关,无明显促进子宫内膜增殖,的作用。亚洲人每日从膳食中获取的,SIF,量,45mg/d,，但人们日常饮食不可能得到如此大的剂量。,依普黄酮,( Ipriflavon),：,为,合成植物雌激素,能有效治疗绝经后骨质疏松症,改善原发性骨质疏松症和其他代谢性骨病。它可能通过,抑制破骨母细胞的增殖、分化、成熟、募集和破骨细胞活性而发挥抗骨吸收作用,同时它刺激成骨细胞前体和成骨细胞对,PTH,反应性的调节发挥作用,加强成骨细胞的活性,维持成骨细胞和破骨细胞活性间的动态平衡,阻止骨质减失,有效预防骨质疏松症,2006,年已获我国国家食品药品监督管理局,(SFDA),批准,国际报告其在维护绝经后骨质疏松患者椎体,BMD,中有效,5.,降钙素（,Calcitonin,）,可列入,二线,治疗药物,降钙素无论注射剂或鼻吸剂均是治疗急性椎体骨折引起,疼痛的一线药物,RCT,报告都能获良效,通过对破骨细胞作用,可以降低破骨细胞的数目和功能， 抑制破骨细胞的活性，而,抑制骨吸收,，有一定促进骨形成的作用，能增加骨量，减少骨折的发生率。其快速缓解骨痛除及强抑骨吸收及增加中枢,内啡肽水平，,提高痛阈也有关,。,益盖宁,（,Elcatonin,）,:,为一种,鳗鱼,降钙素，,20u,，肌注每周一次；或,10u,肌注每周二次，,12,周一个疗程,。偶见头痛、面潮红、恶心及,过敏反应,等不良反应。,通过减少,破骨细胞的数量，,减少骨吸收,降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,降钙素的镇痛作用机理,作用于,中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列腺素？,调节神经细胞内钙离子浓度？,升高,-,内啡肽,密钙息,（,Miacalcic,）,:,为一种,蛙鱼降钙素,，,50u,，肌注每日一次，或,100u,肌注隔日一次；有效后减量。如需,长期使用,，可每周注射两次，每次,50-100u,。,密钙息鼻喷剂,:,每一喷为,50u,，可吸收,50%,，第一周每晚两鼻孔各喷,50u,第,2,周起隔日用，疗效肯定使用方便；不良反应同益盖宁。注意使用降钙素前,需补充钙剂和维生素,D,数日,。,6.,甲状旁腺激素（,PTH,）,1982,年,Teriparatide ( PTH1-34,制剂,),在涉及,1637,例的,RCT,研究中显示,可有效降低椎体和非椎体骨折率。,rh-PTH(1-34),已于,2002,年获美国,FDA,批准上市,用于骨质疏松症的治疗。,PTH,是调节钙、磷代谢及骨转换最重要的肽类激素之一，研究发现,小剂量,PTH,促进骨形成、增加骨量并改善骨生物力学性能,，被认为是有前途的骨形成促进剂。,低剂量、间歇给药,、及抗骨吸收药物联合使用,将助于纠正骨吸收和骨形成的失耦联现象，得到骨量的净增长，,降低椎体和非椎体骨折风险。,治疗中应严密监测血钙水平。,一个,116,项抗骨松药物研究的荟萃分析显示,:,特立帕肽显著降低椎体骨折风险,特立帕肽,利塞膦酸钠,唑来膦酸钠,狄诺塞麦,阿仑膦酸钠,伊班膦酸钠,巴多昔芬,雷洛昔芬,Mohammad Hassan Murad .,J Clin Endocrinol Metab, June 2012, 97(6):18711880,椎体骨折下降的相对为限度,70,67,65,54,50,43,39,38,N=139674,平均年龄,=64,岁,平均随访,=24,个月,女性比例,=86%,P0.05 VS,对照组,0,25,50,70,7.,氟化物,氟化物是一种骨形成刺激剂， 可以增加,成骨细胞的活性,，促进骨的形成；促进成骨细胞株的有丝分裂，促进成骨细胞的增生。氟化物主要是,增加小梁骨的骨密度,，皮质骨无明显改善,同时，氟化物还可加强表皮生长因子、胰岛素及胰岛素样生长因子,-1,（,IGF-1,）的促有丝分裂活性，间接促进成骨细胞的增生,可取代羟基磷灰石晶体中的,羟基基团,而形成氟磷灰石晶体， 减少骨盐结晶的溶解性及反应性，减少骨的吸收,氟化物的副作用很少，但应用时也应注意：治疗时可引起称之为,下肢疼痛综合征,（,LF-PS,）的周围关节痛,如长期大剂量应用，可,减弱矿化,作用，降低骨矿化率，,导致,骨软化,。,目前，常用的氟化物主要有,氟化钠,、,缓释氟化钠、一氟磷酸谷氨基酰胺,（,特乐定,）等。为避免其毒副作用，应用时应选择合理的剂量及剂型,8.,锶类：欧思美,雷奈酸锶,(,欧思美,):0.5-1g,每天,2,次，,30ml,水,餐后或睡前服,.,不及乳制品同服！,适应症：用于治疗绝经后骨质疏松症，降低椎骨骨折和髋部骨折的风险。,雷尼酸锶治疗,3,年多后，相关新发椎骨骨折的风险降低,41%,最常见的不良反应：为头痛（,3.0%,）、恶心,(6.6%),，腹泻,(6.5% ),，稀便,(1.1%),、皮炎（,2.1%,）和湿疹（,1.5%,）等,.,不常见的不良反应：凝血、晕厥及记忆障碍，罕见癫痫发作。,1.0%,肌酸肌酶活性可自发恢复正常而无需辅助治疗措施。,严重肾脏疾病慎禁使用,（,2007-8-,骨质疏松,-4,篇锶盐综述）,锶盐（雷奈酸锶）,改善骨微观，提高骨强度,口服,2 g/,日，睡前服用，最好在进食,2,小时之后,9,维生素,K,2,（四烯甲萘醌）,商品名： 固力康,通用名：四烯甲萘醌,英文：,menatetrenone,性状：软胶囊，内容物为微黄色或黄绿色油状液和半固体,规格：,15mg,适应症：用于提高骨质疏松症患者的,骨量,禁忌：不能及华法林合用,用法用量：,1,日,3,次，一次一粒,饭后半小时服用,价格：,99,元,/,盒，,30,粒,/,盒,10.,他汀类药物,他汀类降低胆固醇的药物。它可,抑制,HMG2CoA,还原酶,因此可降低肝脏胆固醇的生物合成,。通过阻断该还原酶,其后的代谢物甲羟戊酸也将被抑制。而,甲羟戊酸可抑制骨形态发生蛋白,-2(BMP22),基因的启动子,，,不仅能,增加骨密度,并且可修复骨的显微结构；,这可解释他汀类药物对骨组织的生物效应。,回顾性研究结果表明, 598,例老年妇女降低胆固醇的同时,髋骨骨密度明显增加,且骨折的风险降低（对象人数太少,没设对照组,不能得出肯定的结论,),但这一结论是有建设性的,他汀类药物可能正是人们积极寻找的有助于骨重建的因子。,11.,中医中药,通过,补肾、强骨,达到调节钙磷代谢，促进成骨，抑制破骨，提高骨密度，改善骨强度，预防和治疗骨质疏松症的目的。,肾虚精亏,是发病的根本原因，故绝经后骨质疏松患者治疗原则应,补肾活血,。,补肾中药可促进和加强肾轻化酶系统， 增加,1,，,25,（,OH,）,ZViDt,的生成，降低甲状旁腺（,TPH,）激素，提高降钙素（,CT,）的水平，促进成骨细胞增殖及分化，从而促进肠钙吸收；补肾中药还可以提高骨生物力学性能，增加骨量，提高骨密度中医治疗绝经后骨质疏松疗效高，可修复骨质，提高骨量，还可调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，起到综合治疗的目的，其副作用小,12.,正在研发的药物,Denosumab,为人,RANKL,的,单克隆抗体,，,Odanacatib,为,组织蛋白酶,K,抑制剂,。,Saracatinib,为,Src,激酶抑制剂胰高血糖素样肽,-2( glucagon-like peptide-2,，,GLP-2),为由进食引起释放的一种肠道激素,CaSR,拮抗剂,( calcilytics),为新的促进骨形成的药物,Sclerostin,抗体拮抗,Sclerostin,对,Wnt,信号通路的抑制作用，促进骨形成。,Dkk-1,抗体,阻断,Dkk-1,对,Wnt,信号通路的抑制作用，促进骨形成。,其他：,锶剂,、钙受体拮抗剂、抗破骨细胞分化因子抗体疫苗、护骨素（骨保护蛋白）、整合素配体、生长激素、胰岛素样生长因子、,异丙氧黄酮,、,维生素,K,2,和破骨细胞质子泵抑制剂等。,13.,仿生脉冲电磁场治疗骨质疏松,仿生电磁场对去卵巢大鼠骨质疏松具有明显的治疗作用,增强成骨细胞功能,抑制破骨细胞功能,是其治疗作用的可能机理之一,(,可以增加,胞液中钙离子浓度,钙离子增加促进成骨细胞增殖,),。,张琥研究其作用机制结果表明：脉冲电磁场疗法通过影响钙调节激素及细胞因子，抑制破骨细胞，促进成骨细胞；通过影响,DNA,进而影响基因的表达，促使人成纤维细胞内,DNA,的合成。,Meta,分析,(,杨丽霞,):,低频脉冲电磁场,(PEMFs),治疗骨质疏松症的疗效和安全性经循证医学证实,。,谢肇,1,李起鸿,1,许建中,孟萍,谭祖键 ，,重庆医学,2005,年,7,月第,34,卷第,7,期,(,第三军医大学西南医院,:,骨科全军矫形外科中心,;,双膦酸盐推荐疗程,Nelson B et al. JCEM, 2010, 95:1555-1565,骨折风险,建议的疗程,建议的停药时间,低,很少推荐,NA,轻度升高,治疗,5,年,暂时中断双膦酸盐，如果出现,BMD,明显下降或者骨折，则继续用药,中等升高,治疗,510,年,暂时中断双膦酸盐,23,年,(,如果,BMD,下降或者出现骨折，则时间间隔更短,),后再考虑重新用药,高,治疗,10,年,暂时中断双膦酸盐,12,年,(,如果,BMD,下降或者出现骨折，则时间间隔更短,),后再考虑重新用药，或者选择其他药物,骨质疏松药物,有,可靠安全数据,的最长用药时间,1,、双膦酸盐：,阿仑膦酸钠,10,年以上,唑来膦酸 （密固达）,9,年,2,、降钙素： 鲑鱼降钙素,密钙息,6,月,鳗鱼降钙素,益盖宁,3,年以上,3,、雌激素：,60,岁以前,4,、甲状旁腺激素,(,PTH),：,少于,2,年,骨质疏松药物,有,可靠安全数据,的最长用药时间,5,、选择性雌激素受体调节剂类,SERMs,8,年,6,雷奈酸锶：,10,年,8,维生素,K,2,（,四烯甲萘醌）：,4,年,治疗中需注意的临床问题,1,、,有肾结石、肾钙化：,尽量不用钙和维生素,D,用药前、用药中常规,B,超,2,、,24,小时尿钙高,（,大于,350mg/8.75mmol),调整钙和维生素,D,用量,Calcium Citrate,柠檬酸钙,3,、血钙高,不用钙和,PTH,治疗中需注意的临床问题,4,、,骨折愈合期,尽量不用抑制骨吸收,强,的药，如双膦酸盐,5,、,有,血栓,发生风险时不用：,（血栓史、血栓家族史、血栓倾向、制动者等）,雌激素,雷洛昔芬,雷奈酸锶,准备坐,长途飞机前,停用,3,天以上用药,治疗中需注意的临床问题,6,、,被强调需要计算,Ccr,的药：,静脉输注的双膦酸盐,：,肌酐清除率,35 mL/min,不用,甲状旁腺激素,：,肌酐清除率,30 mL/min,不推荐使用,锶 盐：,肌酐清除率,30 mL/min,不推荐,使用,。,治疗中需注意的临床问题,7,、,口服药被强调的服用时间：,口服双膦酸盐：,餐前半小时,锶 盐：,睡前服用，最好在进食,2,小时之后,维生素,K,2,（四烯甲萘醌）,：,饭后服用（空腹服用时吸收较差，必须饭后服用）,治疗中需注意的临床问题,8,、,双膦酸盐用药前要问的病史,：,口服双膦酸盐：有胃及十二指肠溃疡、返流,性食道炎者不用。,预防,下颌骨坏死：,患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议用。,（如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐,3,个月。）,“,骨代谢标志物检测”,疗效早知道,服药有信心,监测疗效,骨生化标记物,药物治疗后,1,6,个月发生明显变化,骨密度,6,12,个月,骨折,实验室检查,骨密度测量、,骨代谢生化的标志物,骨组织形态学观察、 骨生物力学检查,反应骨代谢的生化标志物：,骨组织 无机物（,2/3,）,有机物,(1/3),（,1-,型胶原蛋白约占其中的,80%-90%,）,骨形成的生化标志物：,血清,总碱性磷酸酶,和骨,特异性,碱性磷酸酶,(ALP),、血清,骨钙素,（,Osteocalcin,Oc,）、血清,1,型前胶原,N,端（,PINP,）和,C,端前肽（,PICP,）,骨质疏松症的诊断方法,X,线检查,骨密度（,BMD,）测定,钙、镁、磷检测,骨标志物（吸收、合成、转换）检测,-Crosslaps,（,-,胶原降解产物）,total P1NP,（总,I,型胶原氨基端前肽）,N-MID Osteocalcin,（,N,端骨钙素,）,其它指标检测,甲状旁腺素,、睾酮、雌二醇、性激素结合球蛋白,尿吡啶啉、骨碱性磷酸酶、,1,25(OH),2,D,3,（,N-,蛋白酶）,PINP(1,型前胶原,N,端,),前胶原,原胶原,代表骨形成,!,（,C-,蛋白酶）,PICP(C,端前肽,),（分泌到细胞外排列成胶原纤维 ）,胶原纤维,代表骨吸收,!,（破骨细胞分泌酸性蛋白酶,中性蛋白酶）,游离型吡啶交联物,（吡啶并啉,Pyr,、脱氧,D-Pyr,）,结合型吡啶交联物,（,1,型胶原氨基末端肽,NTX,1,型胶原羧基末端肽,CTX,）,1,型胶原羧端交联肽原,（,ICTP,）,骨的代谢过程,两个阶段,:,吸收和合成,总,I,型原骨胶,原氨,基端,前肽,-,胶原,降解,产物,N,端骨钙素,各国指南推荐的骨转换标志物,骨形成标志物,骨吸收标志物,血清碱性磷酸酶（,ALP）,空腹,2小时的尿钙/肌酐比值,骨钙素（,OC）,血清抗酒石酸酸性磷酸酶（,TRACP）,骨,型碱性磷酸酶（,BALP）,血清,1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）,1型原胶原C-端前肽,（,PICP,）,尿吡啶啉（,Pyr）,1型原胶原N-端前肽（P1NP,）,尿脱氧吡啶啉（,D-Pyr）,尿,1型胶原交联C-末端肽,（,U-CTX）,尿,1型胶原交联N-末端肽,（,U-NTX）,P1NP,和,S-CTX,为,IOF&IFCC,推荐的敏感性相对较好的,2,个骨转换标志物,原发性骨质疏松症诊治指南（,2011,）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志,2011,年,3,月第,4,卷第,1,期,治疗前基础值，治疗后,3,个月，之后每,6,12,个月监控一次,至少下降,20%,40%,抗吸收治疗,骨转换,标志物,N-MID,Osteocalcin,治疗前基础值，治疗后,6,个月，之后每,6,12,个月监控一次,至少增加,40,合成代谢治疗,骨形成,标志物,total P1NP,治疗前基础值，治疗后,3,个月，每,6,12,个月监控一次,至少下降,35,55,抗吸收治疗,骨吸收,标志物,-CrossLaps,检测间隔,期望值,治疗,类型,Elecsys,骨代谢标志物的,临床应用和使用建议（,IOF,）,骨转换标志物临床应用的价值,总 结,骨转换标志物可以：,在治疗后三个月即能,监测治疗是否有效,帮助鉴别服药依从性差的患者,帮助鉴别对治疗方案无效的患者,预测患者治疗后骨折风险的降低和,BMD,的改变情况,帮助鉴别骨量丢失的患者,骨质疏松患者治疗依从性差。,2006,年,JAMA,文献应用的骨转换指标是,3,个：,I,型胶原羧基端末肽（,骨吸收指标,），,I,型胶原,N,末端前肽和骨特异性碱性磷酸酶（,骨形成指标,），,骨吸收和骨形成的标记物的改善需要,3,6,个月,骨转换指标,（血清骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶、尿胶原交连物碎片）水平的升高,标志骨丢失率升高、骨折危险度升高,骨密度和骨,X,线的改善需要,12,年,监测抑制骨吸收药物治疗、促进骨形成治疗，能够,预测大型临床研究,中骨密度最大治疗反应水平,为了减少生物学变异性，标本应该在,凌晨采集,，系列样本的测定应该在一年的,同一季节、白天的同一时间进行,钙调节激素：,甲状旁腺激素,（,PTH,）主要促进骨吸收（,小剂量,也促进骨形成）；,降钙素,（,CT,）则抑制骨吸收，,活性维生素,D,具有双重调节作用。,核素骨显像,用,99m,Tc-MDP,作为放射源进行全身骨扫描。,骨活检和骨计量学检查,取材于髂骨，对骨组织进行形态定量测定，能准确的反映骨小梁状态，,区分,骨质疏松,和,骨软化症,。但属于创伤性检查，临床应用受限。,骨质疏松诊断的基本辅助检查,骨骼,X,线片。,血、尿常规；肝肾功能；钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等。,酌情检查,：血沉、性腺激素、,25OHD,、,1,25,（,OH,）,2D,、甲状旁腺激素,、,尿钙和磷,、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、放射核素骨扫描、骨髓穿刺活检等。,美国,NOF,指南强调,除了,生活方式,改善、供给,维生素,D,和钙,以外，应该应用,FDA,认可的、有效的药物，包括,抑制骨吸收药物,和促进骨形成药物,：,二膦酸盐,（阿仑膦酸盐及其加维生素,D,制剂；伊班膦酸盐、利塞膦酸盐及其加入,500mg,碳酸钙制剂、唑来膦酸），,降钙素，,雌激素或雷诺昔芬，,甲状旁腺激素,PTH(1-34),。,老年人群接受,钙,加,维生素,D,治疗,据,5,种药对比研究， 仅仅,二膦酸盐,（ 阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐）、,女性激素,替代治疗，能够减少妇女的髋部骨折；雷洛昔芬、甲状旁腺激素和雷奈酸鍶则不能。,（,临床脊椎骨骨折高危的妇女能够从连续,10,年应用,阿仑膦酸盐,中获益外，后,5,年停用组的许多妇女停用阿仑膦酸盐长达,5,年，并未明显增加骨折危险,.,后,5,年停药组的骨密度中度降低，生化指标逐渐升高，但是无骨折危险度升高 ）,FDA,核准,降钙素,仅仅用于治疗至少绝经,5,年的骨质疏松症妇女,对男性骨质疏松患者，在改良生活方式、钙和维生素,D,治疗的基础上，首选,阿仑膦酸盐,而不是首选降钙素制剂,。,目前推荐药物治疗方案,国民通常饮食钙不足,，应酌量,补钙,（全民终身）,作为,基础治疗,。（每天,牛乳,500mL,可少或不补钙）。,常用钙剂：,钙尔奇,D,一片,/,天,（含,600mg,元素钙、,125iuVD),或,迪巧一片,/,天（碳酸钙,750mg,、,VD100iu),。,使每天摄钙达,1200mg.,抑制骨吸收药物,：,二膦酸盐,选择性,E2,受体调节剂,或,雌激素,骨痛症状重者：,降钙素,+,低频电脉冲治疗,促进骨形成药物：包括甲状旁腺激素、氟化物、活性维生素,D,等。,