淋巴瘤合并HBV感染患者管理

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,淋巴瘤合并HBV感染患者管理,内容提纲,病例报告,患者：范某某,性别：男,年龄：,57,岁,入院日期：,2015,年,03,月,24,日,出院日期：,2015,年,05,月,06,日,诊断：,1,、弥漫大,B,细胞淋巴瘤,SE,期,2,、慢性乙型病毒性肝炎,诊治经过,2014,年,5,月因腰腹部隐痛不适,2,月余，收住消化内科；,PET-CT,提示全身广泛高代谢病灶，考虑淋巴瘤或转移癌,超声胃镜：,1.,胃底恶性肿瘤（淋巴瘤？胃癌？），,2.,腹腔内及腹膜后多发淋巴结转移 ，,3.,肝脏转移瘤 ，,4.,少量腹水,病理报告：,(,胃底活检,),结合免疫表型，符合弥漫性大,B,细胞淋巴瘤,乙肝两对半提示：,HBsAg,（,+,）、,HBeAb,（,+,）、,HBcAb,（,+,）,HBV-DNA,定量,5.9910,6,copies/ml,肝功正常,诊治经过,我院消化科先后予,8,疗程,RCHOP,方案化疗；最后一次化疗时间,2014-11-9,化疗期间口服恩替卡韦控制乙肝病毒，化疗间歇期自行停药,化疗后腰痛症状无明显缓解；同时左下腹渐起腹痛，可扪及包块,2015,年,3,月,9,日至我院复查,PET-CT,：中腹部腹膜后区（左肾及脊柱之间）见块状高代谢病灶，考虑为淋巴瘤病灶，与上次显像相比病灶明显增大，该病灶侵及相邻膈肌脚及左肾；全身其他部位未见明显异常。,腹膜后区包块穿刺活检病理报告：镜下形态结合免疫表型及临床符合弥漫性大,B,细胞淋巴瘤,诊治经过,2015-3-25,查肝功正常，乙肝两对半提示“小三阳”,2015-3-29,转入血液科,2015-3-31,肝功：,ALT200U/L,，,AST130U/L,，,mol/L,乙肝病毒定量,5.6210,9,copies/ml,治疗上予恩替卡韦抗病毒治疗，异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽冻干粉针剂、多烯磷酯酰胆碱注射液护肝治疗,2015-4-7,复查肝功：,ALT562U/L,，,AST420U/L,，,mol/L,2015-4-7,转感染内科（肝病中心）,诊治经过,2015-4-7,乙肝病毒定量,2.2510,7,copies/ml,2015-4-8,改用替诺福韦酯抗病毒治疗,继续护肝、退黄、营养支持、补充白蛋白、止吐、止痛等治疗,2015-4-14,复查：,ALT725U/L,，,AST487U/L,，,mol/L,，秒,2015-4-20,复查：,ALT534U/L,，,AST378U/L,，,mol/L,，秒,2015-4-26,复查：,ALT698U/L,，,AST879U/L,，,mol/L,，秒,诊治经过,4,月,26,日夜间出现嗜睡、呼之不应，不除外肝性脑病可能，予以食醋灌肠、雅博司醒脑治疗，积极输注血浆蛋白等对症支持治疗，患者次日醒转,2015-4-27,复查,HBV-DNA 9.3410,5,copies/ml,，,HBsAg,（,+,），,HBeAg,（,+,）,2015-4-30,复查：,ALT619U/L,，,AST944U/L,，,mol/L,，秒,2015-5-3,复查：,ALT707U/L,，,AST1015U/L,，,mol/L,，秒，,5,月,3,日患者再次出现昏迷，予对症治疗效果差，于,2015-5-6,放弃治疗出院。,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,结论,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,慢性乙型病毒性肝炎,乙型肝炎病毒再激活,慢加急性肝衰竭,内容提纲,HBV,感染的流行病学,全球约,20,亿人曾暴露于,HBV,亿人罹患慢性乙型肝炎,其中亚太地区患者占,75%,中国、东南亚、热带非洲地区慢性感染者占人口的,8-20%,，暴露者占,70-95%,，居世界之首,World Health Organisation,. Hepatitis B. Accessed 28 November,淋巴瘤合并,HBV,感染的流行病学,我国属于,HBV,感染中高流行地区,1,，华南地区尤为严重。,2006,年的一项全国性调查显示，,1-60,岁人群中乙型肝炎病毒表面抗原,(HBsAg),阳性率为，约占全球范围内,HBV,感染者的三分之一,1,淋巴瘤患者的,HBsAg,阳性率较高,尤其是,NHL,患者，明显高于一般人群,2,B,细胞,NHL,患者的,HBsAg,阳性率显著高于,T,细胞,NHL,患者和其他肿瘤患者,3,DLBCL,和,FL,患者的,HBsAg,阳性率分别为,25-61%,和,20-40%,4,5,Liang X,et a,l.,Vaccine 2009; 27:6550-6557,.,刘卫平等,.,中华血液学杂志,2011; 32:521-524.,Wang F, et al. Cancer 2007; 109(7):1360-1364.,Chen MH, et al. Ann Hematol 2008; 87:475-480,Wang YH, et al. Support Care Cancer 2013;21:1265-1271.,HBV,=,乙型肝炎病毒；,HBsAg=,乙,型肝炎病毒,表面抗,原,NHL,2,其他肿瘤,3,T,细胞,NHL,3,B,细胞,NHL,3,HBsAg,阳性率,淋巴瘤合并,HBV,感染患者的,HBV,再激活应受重视,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,非活动期或低,(,非,),复制期患者的肝组织内仍有,HBV DNA,存在，在免疫抑制及化疗时可发生,HBV,再激活,部分既往,HBV,感染患者表现为血清,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性、,HBV DNA,不可测，在接受免疫抑制治疗时也可能发生,HBV,再激活,淋巴瘤合并,HBV,感染患者的,HBV,再激活,DLBCL,患者中,HBsAg,阴性,/,抗,-HBc,阳性的比例为,20%-44%,，,HBsAg,阴性淋巴瘤患者发生,HBV,再激活的风险也应当引起重视,各主要指南的,HBV,再激活定义不尽相同,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,美国肝病学会,(AASLD),2009 ,慢性乙型肝炎指南,非活动性,HBV,携带者或,HBsAg,阴性,/,抗,-HBc,阳性者再次出现活动性肝脏炎症坏死,日本专家,2012,年建议,对于,HBsAg,阳性患者：,HBV DNA,超过基线水平,10,倍或,HBeAg,阴性患者血清,HBeAg,转阳,对于,HBsAg,阴性患者：为血清,HBsAg,转阳,对于基线,HBV DNA,不可测的患者：血清,HBV DNA,可测到,HBV,再激活的定义,Yeo W,et,al,. J Med Virol,2000;,62,: 299-307,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,HBsAg,阳性患者,符合下列任一条件者可定义为,HBV,再激活：,血清,HBV DNA,由不可测变为可测,HBV DNA,超过基线水平,1 log,HBV DNA,升高伴,ALT,3,倍基线值或绝对值升高,100U/ml,HBeAg,阴性患者血清转阳,HBsAg,阴性患者,符合下列任一条件者可定义为,HBV,再激活：,血清,HBsAg,转阳,血清,HBV DNA,由不可测变为可测,HBV,再激活的定义,Without change in ALT level (silent),Increased ALT level without jaundice (mild),Increased ALT level and concomitant jaundice (moderate),Jaundice and signs of liver failure (severe),Fatal,HBV,再激活的临床分级：,Hoofnagle JH,. Proceedings of the Emerging Trends Conference on HBV Reactivation. USA: Crystal City, VA, 2013: 17-20,淋巴瘤患者治疗时,HBV,再激活的危险因素,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,药物类别,药物名称,类固醇,氢化泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙,蒽环霉素,多柔比星、表柔比星、柔红霉素,抗肿瘤代谢剂,阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、,巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤,烷化剂,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、,异环磷酰胺、洛莫司汀,长春花生物碱,长春新碱、长春碱,紫杉烷,紫杉醇、多烯紫杉醇,铂类,顺铂、卡铂,抗肿瘤抗生素,丝裂霉素、博来霉素、放线菌素,D,其他细胞毒药物,依托泊苷、甲基苄肼、,达卡巴嗪、氟达拉滨,单克隆抗体,阿仑单抗、利妥昔单抗,酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼,免疫调节剂,沙利度胺、干扰素,mTOR,抑制剂,依维莫司,肿瘤的类型,治疗方案,宿主因素,病毒学因素,其他肿瘤：包括乳腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌和神经内分泌性肿瘤等患者,HBV,再激活最常见于接受免疫化疗的淋巴瘤患者和造血干细胞移植后接受免疫抑制治疗的患者,治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答,治疗前,血清,HBV,载量,、,HBsAg/,HBeAg/,抗,-HBs,状态、,ALT,水平及肝内共价闭合环状,DNA(cccDNA),等,目前已知可能导致,HBV,再激活的抗肿瘤药物,淋巴瘤患者治疗时,HBV,再激活的危险因素,亚洲利妥昔单抗治疗相关,HBV,再激活发生率,一项由,ALSG,研究者发起的回顾性分析旨在评估接受含利妥昔单抗免疫化疗的,HBsAg+,或,HBsAg-/HBcAb+,的,B,细胞淋巴瘤患者发生,HBV,再激活的比例、,HBV,再激活的危险因素和抗病毒预防治疗的疗效,研究发现，入组的,340,例患者中，,HBsAg+,的患者发生,HBV,再激活比例为,27.8%,，,HBsAg-/HBcAb+,患者发生,HBV,再激活比例为,9.6%,Kim SJ, et al. Eur J Cancer 2013; 49(16):3486-3496.,我国利妥昔单抗治疗相关,HBV,再激活发生率,Hsu C, et al. Hepatology 2014; 59(6):2092-100.,www.clinicaltrial.gov identifier: NCT 00931229,一,项前瞻性研究评估,150,例台湾新,诊断的携带,HBV(HBsAg-/,抗,-HBc+),的淋巴瘤患者接受,R-CHOP,治疗,HBV,再激活的发生率、严重度和临床转,归,150,例患者中，发生,HBV,再激活的患者为,17,例,(11.3%),，其中,DLBCL,患者,13,例，,FL,患者,4,例,HBV,再激活的临床特点,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,治疗期间或完成治疗后出现血清,HBV DNA,水平升高,ALT,水平升高，并伴有不同程度的肝细胞损伤,严重者,出现肝衰竭,HBV,再激活的典型临床表现,HBV,再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象,部分患者在出现肝炎临床表现时，,HBV DNA,可能已降至不可测水平,HBV,再激活的预后,HBsAg,阴性淋巴瘤患者,HBV,再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差,在,10,例独立报道的,HBsAg,阴性淋巴瘤患者,HBV,再激活病例中,1,，,6,例发展为致死性肝衰竭；,1,例出现持续性,HBsAg,阳性,一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗治疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中,2,，,HBsAg,阴性患者,(n=50),的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于,HBsAg,阳性患者,(n=47),及时进行抗病毒干预可有效防治,HBV,再激活,HBsAg,阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时,发生,HBV,再激活的预后比较,2,患者百分比,(%),HBsAg,阳性,(n=47),HBsAg,阴性,(n=50),Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:605-11.,Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:13-23.,内容提纲,淋巴瘤合并,HBV,感染患者,HBV,感染的筛查,对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前,检测,乙肝,血清标志,物,(HBsAg,、,HBeAg,、抗,HBs,、抗,HBe,、抗,HBc),肝功能,若,患者,HBsAg,阳性,和,(,或,),抗,HBc,阳性，应进一步检测血清,HBV DNA,HBV,感染,的筛查,启动抗病毒,治疗的时机,抗病毒药物,的选择,抗病毒治疗,的停药时机,监测和随访,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,淋巴瘤合并,HBV,感染患者,启动抗病毒治疗的时机,*,活动性乙型肝炎的定义需同时满足以下,3,个条件：,HBV DNA,2000IU/ml,；,ALT,2,倍正常上限值；排除由于淋巴瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎,+,在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下，即,HBV DNA2000IU/ml,且,ALT12,个月,可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷,(,酸,),类抗病毒药物,基线,HBV DNA2000IU/ml,和,(,或,),预期疗程,12,个月,HBV,感染,的筛查,启动抗病毒,治疗的时机,抗病毒药物,的选择,抗病毒治疗,的停药时机,监测和随访,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,国内外研究证实：利妥昔单抗联合化疗前,预防性抗病毒治疗可有效预防,HBV,再激活,Wang YH, et al. Support Care Cancer 2013; 21(5):1265-71.,Lim LL, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(11):1939-44.,朱坚轶等,.,白血病,淋巴瘤,2012; 21:524-527.,Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31(22):2765-72.,研究,患者数,患者,预防治疗,结果,Wang 2013,1,69,慢性,HBV,感染或既往,HBV,感染,拉米夫定,HBsAg+,患者中，,6/38,例出现肝炎，其中,1,例是,HBV,再激活引起,HBsAg-/HBcAb+,患者中，,2/31,例患者出现肝炎，都不是,HBV,再激活引起,Lim 2002,2,35,HBsAg+,拉米夫定,7/19,例无预防治疗组患者发生,HBV,再激活，预防组的,16,例患者都未出现,HBV,再激活,(36.8% vs 0%,，,P=0.009),朱坚轶,2012,3,108,HBsAg+,或,HBsAg-/,HBcAB+,拉米夫定,HBsAg+,患者中：,13,例拉米夫定预防患者中,1,例,(7.7%)HBV,再激活，,2,例未预防的患者中,1,例,HBV,再激活,HBsAg-/HBcAb+,患者中：,14,例拉米夫定预防组,HBV,再激活率为,0,，,25,例未预防的患者中,3,例,(12,)HBV,再激活,Huang 2013,4,80,HBsAg-/,抗,-HBc+,恩替卡韦,预防组,1,例患者,(2.4%),和对照组,7,例患者,(17.9%),出现,HBV,再激活,(P=0.027),预防组,6,月、,12,月、,18,月累计,HBV,再激活率为,0%,、,0%,、,4.3%,，对照组为,8%,、,11.2%,、,25.9%(P=0.032),预防性抗病毒治疗可有效预防,HBV,再激活,对于接受利妥昔单抗联合化疗的患者，化疗前采用预防性抗病毒治疗可有效预防,HBV,再激活,1,2,1. Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31(22):2765-72.,2. Kim SJ, et al. Eur J Cancer 2013; 49(16):3486-3496.,一项随机对照研究评估恩替卡韦对于,80,例接受,R-CHOP,治疗的,CD20+,非霍奇金淋巴瘤患者，预防乙肝再激活的作用,1,(n=41),(n=39),HBV,再激活,发生率,(%),1.0,0.6,0.4,0.2,20,40,60,100,0.8,80,0.0,0,HBV,再激活,时间,(,月,),恩替卡韦,(n=31),阿德福韦,(n=7),拉米夫定,(n=96),无预防,(n=22),50,30,10,0,40,20,12,18,24,6,累积再激活率,(%),时间,(,月,),对照组,恩替卡韦预防,ALSG,回顾性评估,340,例接受,R-CHOP/R-CVP,方案治疗,HBsAg,阳性,B,细胞淋巴瘤患者，采用不同抗病毒药物预防,HBV,再激活发生率,2,淋巴瘤合并,HBV,感染患者,抗病毒药物的停药时机,基线,HBV DNA2000IU/ml,建议肝病科或传染病科医师根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间,基线,HBV DNA2000IU/ml,在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续,6-12,个月,高危人群：如接受免疫化疗、造血干细胞移植或有肝硬化,抗病毒治疗应至少持续,12,个月,根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间,HBV,感染,的筛查,启动抗病毒,治疗的时机,抗病毒药物,的选择,抗病毒治疗,的停药时机,监测和随访,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,淋巴瘤合并,HBV,感染患者,监测和随访,化疗期间严密监测，停药后密切随访，尤其注重停药初期，以及时发现并处理病毒学突破,病毒学突破定义为在未更改治疗方案的情况下，,HBV DNA,水平比治疗过程中最低点上升,1log,值，或一度转阴后又转为阳性，可伴或不伴,ALT,升高,患者或治疗阶段,监测和随访,化疗期间,至少每个化疗周期检测,1,次乙型肝炎血清标志物、,HBV DNA,和肝功能,化疗结束后,至少每,3,个月检测,1,次乙型肝炎血清标志物、,HBV DNA,和肝功能,抗病毒治疗的患者,应定期请肝病科或传染科医师会诊；,抗病毒治疗结束后继续监测至少,12,个月,未接受抗病毒治疗的,HBsAg,阴性,/,抗,-HBc,阳性患者,化疗结束后继续监测至少,12,个月,若出现病毒学突破应立即请肝病科或传染科医师会诊，综合评估患者病情，及时调整抗病毒方案,化疗期间若出现肝衰竭倾向,(,如血清胆红素快速上升、血清白蛋白或凝血酶原活动度动态下降,),应考虑调整淋巴瘤治疗方案,HBV,感染,的筛查,启动抗病毒,治疗的时机,抗病毒药物,的选择,抗病毒治疗,的停药时机,监测和随访,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,中国淋巴瘤合并,HBV,感染患者管理流程,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会,.,中华血液学杂志,2013;34(11):988-993.,谢,谢,谢谢观赏,